盐酸托莫西汀的合成工艺改进研究

陈文波，金晴昊，綦宇轩，符志杨，曲有乐，关丽萍

（1.浙江海洋大学食品与医药学院，浙江舟山 316022；2.浙江海力生制药有限公司，浙江舟山 316021）

盐酸托莫西汀（Atomoxetine Hydrochloride），化学名为 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺盐酸盐。商品名为Strattera，是由美国Lilly公司开发用于治疗儿童注意缺陷多动障碍的非兴奋型药物，用于患儿的疗效与呱醋甲酯相当，2002年获得美国FDA批准，2003年在美国正式上市[1-4]。盐酸托莫西汀也用于治疗抑郁症患者，其选择性强，胆碱能副作用相对较小，其疗效与经典抗抑郁三环类药物相当，但其不良反应明显小于三环类抗抑郁药物，具有较高的耐受性和安全性[5-7]，上市后受到患者和医生的青睐。因此，开发简单、合理、高纯度及高产率的适合于工业化生产的制备工艺具有重要的现实意义。

盐酸托莫西汀制备有很多种方法，适用于实验制备的有不对称合成法[8-9]，此种方法使用的催化剂相对价格比较昂贵，另外，所使用的原料或采取的合成方相对难以获得，因此，只适用于实验室研究。文献也报道了其他制备方法，如，奚倬勋等[10]以1-苯丙醇为起始原料，采用氯化亚砜（SOCl2）氯代、经N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴代、然后再与2-甲基苯酚进行醚化反应、与单甲胺胺化反应、利用L-（+）-扁桃酸进行手性拆分、最后通入干燥的氯化氢成盐，经历了六步反应，制备盐酸托莫西汀，总收率约为16.4%。何晓强[5]采用以苯乙酮为起始原料，甲胺盐酸盐和多聚甲醛经曼尼希反应、在硼氢化钾做催化剂还原、再与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护、再进行Mitsunobu反应、加稀盐酸去保护基，最后与（S）-（+）-扁桃酸反应拆分，此反应也是经过六步得到目标化合物，总收率约6.8%。沙野等[11]以苯乙酮、甲醛和甲胺为起始原料，按Mannich反应得到N-甲基-苯甲酰基乙胺盐酸盐，经过硼氢化钾钠催化剂还原，然后加入二氯亚砜进行氯代，在加入邻甲基苯酚进行氧烷基化反应、用L-（+）-扁桃酸进行拆分和与干燥HCl成盐得到目标化合物，整个反应也经历了6步制备过程。

为了制备开发合理、简单、高产率和高纯度的，适合工业化生产的合成工艺路线,在参考国内外相关文献的合成路线基础上进行了改进，本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇为起始原料，与2-氟甲苯进行成醚反应、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氢成盐，经历3步反应制备得到盐酸托莫西汀。此合成路线简单，相对产率高，适合于工业化生产的制备工艺，合成目标化合物盐酸托莫西汀。合成路线如图1。

图1 盐酸托莫西汀的合成路线Fig.1 The synthesis route of atomoxetine hydrochloride

1 仪器及化学试剂

精密天平BS323S（赛多利斯科学仪器有限公司），数字熔点仪WRS-1B（上海精密科学仪器有限公司），全自动旋转蒸发仪N-2100（东京理化器械株式会社）；红外光谱仪FT-IR1730（Bruker公司），溴化钾压片；核磁共振光谱仪AV-300（Bruker公司），四甲基硅烷 （TMS）为内标；质谱仪HP1100LC/MS（美国惠普公司）。3-甲氨基-1-苯基丙醇，2-氟甲苯，聚乙二醇-6000（PEG-6000），L-（+）-扁桃酸等购于 Sigma公司。N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、KOH等其他试剂均为分析纯。

2 实验部分

2.1 N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的合成

在250 mL圆底烧瓶中，将市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇12 g（0.05 mmol）溶于DMF 100 mL中，常温搅拌下加入 21 g KOH（0.2 mmol）和 1.32 g PEG-6000（0.000 2 mmol），加热至 130 ℃，反应 2 h 活化。放冷，缓慢滴入2-氟甲苯12 mL（0.07 mmol），于130℃反应3 h。冷却至室温，用80 mL乙酸乙酯萃取5次，而后用50 mL饱和食盐水洗涤5次，无水硫酸镁干燥，浓缩乙酸乙酯，乙醇重结晶得红色透明粘稠液体23.2 g[12-13]。其核磁共振氢谱为：1H-NMR （CDCl3）δ:2.33 （m,2H,-CH2CO）,2.42 （s,3H,-CH3Ph）,2.54 （s,3H,-CH3N）,2.91 （m,2H,-CH2N）,5.31 （t,1H,-CHPh）,6.48-7.61 （m,9H,-PhH）。

2.2 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸盐的合成

在 100 mL 圆底烧瓶中依次加入 20 g（25 mmol）N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺、4.0 g（12.5 mmol）L-（+）-扁桃酸和无水50 mL乙醚，室温下回流5 min，然后冷却至室温，补加30 mL乙醚，回流10 h，得白色固体，乙醇重结晶，收率84%，测得熔点为124.3～124.7℃[14]（文献[15]报道熔点为123.0～124.0℃）。其核磁共振氢谱为：1H-NMR （CDCl3）δ:2.05 （m,2H,-CH2CO）,2.17 （s,3H,-CH3Ph）,2.51（s,3H,-CH3N）,2.78（m,2H,-CH2N）,4.89 （s,1H,-CHCOOH）,5.08 （t,1H,-CHPh）,6.51-7.66 （m,14H,-PhH）。

2.3 R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺盐酸盐的制备

将R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺-L-（+）-扁桃酸盐（2 g）溶于 2 mol/L 的 NaOH 溶液20 mL溶解中，室温搅拌反应1 h，加入无水乙醚30 mL萃取3次，浓缩部分乙醚，再用30 mL水和饱和食盐水（30 mL）分别萃取2次，无水硫酸镁干燥过夜。通入干燥的氯化氢气体至饱和，pH值达到3以后，停止反应。放入冰箱放置 12 h。过滤，得白色固体，乙酸乙酯重结晶得1.4 g，产率84.1%，测得熔点为165.6～167.9℃（文献[16]熔点166～169℃）。其经过IR，H-NMR，C-NMR和MS分析，确定其结构是目标化合物。光谱数据如下：1H-NMR（CDCl3,300 MHz）:δ 2.31 （s,3H,-PhCH3）,2.48 （s,2H,-CH2）,2.60 （s,3H,-NCH3）,3.20 （t,2H,-CH2）,5.41 （dd,1H,-PhCH）,7.69-7.42 （m,9H,-Ph-H）,9.78 （s,1H,-NH）;13C-NMR（CDCl3,75 MHz）:14.7,33.1,36.8,46.4,79.8,119.4,124.3,125.8,126.4,126.7,128.5,128.8,129.1,129.7,130.5,138.9,155.7.IR （KBr）cm-1:1686,1440,1261.MS m/z 292 （M+1）.

3 结果与讨论

第一步成醚反应是关键的一步，此反应有两个影响因素：（1）在强碱性条件下使羟基形成亲核性比较强的氧负离子；（2）亲核取代反应的溶剂问题，一般是在非质子极性溶剂中进行。因为此反应是由游离的氧负离子进攻2-氟甲苯中与氟相连的碳原子。在非质子极性溶剂中，可以使阴离子裸露出来，阳离子能被溶剂化，氧负离子的浓度提高，亲核取代反应比较容易进行，产率比较高。为此，笔者选择了DMF作为溶剂，并对其他因素的影响进行了探讨。

3.1 2-氟甲苯用量对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率影响

为了提高N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的收率，笔者讨论了2-氟甲苯加入量，2-氟甲苯加入比例见表1，反应时间为5 h，反应温度为130℃，PEG-6000催化剂用量为0.000 2 mmol。

表1 2-氟甲苯用量对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺的影响Tab.1 Effect of 2-fluoromethxylbenzene amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

表1结果显示，2-氟甲苯的加入量影响收率，当加入量为1:1时，反应不彻底，有一部分3-甲氨基-1-苯基丙醇没有反应完；2-氟甲苯的加入量在一定比例下达到最高收率，为1.5:1，当继续增加其量时，收率不再提高。为此，3-甲氨基-1-苯基丙醇与2-氟甲苯最佳比为1.5:1。

3.2 KOH加入量对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影响

在第一步反应中，成醚反应中要在强碱性催化下使3-甲氨基-l-苯基丙醇形成负氧离子，然后与2-氟甲苯发生亲核取代反应。因此，KOH的加入碱的量对亲核取代反应有很大的影响。KOH加入量见表2，反应温度为控制在130℃，反应时间为5 h，PEG-6000为催化剂，其加入量控制为0.000 2 mmol。

表2 KOH对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影响Tab.2 Effect of KOH amount for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表2可知，碱与3-甲氨基-1-苯基丙醇最佳投料比为5:1，得到的N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率相对最高。

3.3 PEG-6000对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影响

成醚反应中，强碱一般使用固体NaOH或KOH，本研究采用的是KOH与3-甲氨基-1-苯基丙醇进行的非均相反应。此反应一般在非质子极性溶剂中进行，在此反应中使用DMF作为溶剂，其对阴离子不会被溶剂化，而是促进阳离子溶剂化，但这样其阴离子浓度不是全部被溶剂化游离出来。为了促进氧负离子浓度加大，使其的裸露程度增加。有机合成上一般采用冠醚为催化剂，如十八冠醚等，但冠醚作催化剂因其价格相对比较贵，不适合于工业化生产，在此反应中采用具有与冠醚类似的性质的PEG-6000作为催化剂。为了加快亲核取代反应的进行的速度，在此研究中探讨了相转移催化剂PEG-6000加入量对整个产率的影响。PEG-6000作为催化剂，加入PEG-6000后缩短了反应时间，提高了反应收率。相转移催化剂PEG-6000对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影响见表3，反应温度控制在130℃，反应时间为5 h。

表3 催化剂PEG-6000用量对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺影响Tab.3 Effect of catalyst PEG-6000 amount for N-methyl-3-phenyl-3- （2-methylphenoxy）amphetamine

由表3结果可知，加入0.000 2 mmol PEG-6000使产率相对最高，随着PEG-6000加入量增加，产率有所下降，为此选0.000 2 mmol PEG-6000为催化剂量。

3.4 反应温度对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺收率的影响

反应温度对成醚反应具有一定的影响，在此反应中，重点探讨了温度对醚化反应及产物收率的影响，结果见表4，催化剂PEG-6000为0.000 2 mmol，反应时间为5 h。

表4 温度对N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺Tab.4 Effect of reaction temperature for N-methyl-3-phenyl-3-（2-methylphenoxy）amphetamine

由表4可知，温度对于醚化反应的影响相对比较大，当加热温度低于100℃时，反应进行的比较慢，我们也尝试了延长反应时间，但是产物收率也不高；当温度为130℃左右，产率相对最高。随着温度增加，副产物也增加，而且反应液的颜色也随着加深，对反应不利。

3.5 拆分和成盐反应

在第一步成醚反应，此反应的有一小部分原料3-甲氨基-1-苯基丙醇未反应完，也是主要的杂质，如果提纯不彻底的话，会影响盐酸托莫西汀制备的纯度。在第一步醚化反应后得到的产物为外消旋体，为了得到R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺中间体，在第二步反应中采用在乙醚作为溶剂，用L-（+）-扁桃酸进行拆分，得到比较纯的R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基） 丙胺-L-（+）-扁桃酸盐，而且产率也相对比较高。最后一步在无水乙醚溶液中，通入干燥的氯化氢气体，便产生大量的白色固R-（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺盐酸盐，HCl的通入量以检测pH为3即可，总收率为75%，纯度为99%。

4 结论

（1）成盐酸盐时，通干燥的氯化氢时，用pH试纸检测反应液的pH值，pH值达到3即可停止反应，在反应液瓶的下方加些冰块，30 min便可完成生成盐酸托莫西汀，而且产品比较纯，收率相对比较高。

（2）本研究以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇为起始原料，经过与2-氟甲苯成醚、L-（+）-扁桃酸拆分及干燥的氯化氢成盐3步反应制备了盐酸托莫西汀，总收率为75%。此反应条件温和，操作简单，反应中所使用的化学试剂廉价易得，制备工艺适合于工业化生产。

（3）此制备中间体N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）丙胺，采用非质子溶剂DMF和KOH体系中，用聚乙二醇-6000作为相转移催化剂，以市售的3-甲氨基-1-苯基丙醇为起始原料，与2-氟甲苯进行醚化反应，在130℃下反应5 h，缩短了醚化反应时间，而且合成产率高，成本低，也适应于工业化生产。

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