补肾活血方剂治疗骨质疏松症的现代研究进展

周慕丹，刘钰瑜，杨亚军

（广东医科大学药理学教研室，广东 湛江 524023）

·综述·

补肾活血方剂治疗骨质疏松症的现代研究进展

周慕丹，刘钰瑜，杨亚军*

（广东医科大学药理学教研室，广东 湛江 524023）

骨质疏松症是临床上常见的以骨组织结构退行性改变为特征的全身性代谢性骨病。根据中国传统医学对骨质疏松症的认识，采用疗效确切的中药复方制剂进行辨证论治，取得了很多有价值的经验。随着现代医学的发展，随证对中药处方进行加减化裁，结合现代制剂技术的优势，产生了许多服用方便的有效的现代方剂。本文从肾虚和活血化瘀角度阐述了骨质疏松症的病因病机，并对传统与现代复方制剂治疗骨质疏松症的现代研究作一综述，以期对研究与开发治疗骨质疏松症的补肾活血方剂提供理论依据。

补肾；活血；骨质疏松症；复方制剂

骨质疏松症是一种由骨量降低、骨的微观结构退化引起骨强度下降、骨脆性增加的全身性代谢性骨骼疾病。临床上分为三类：原发性、继发性、特发性，以原发性最为多见。从我国的骨质疏松症发病情况来看，60～90岁的老年女性的发病率高达50%～70%。在美国和欧洲，骨质疏松性骨折的患者每年约有250万人，该项医疗费用每年约230亿美元［1］。近年来，随着对中药治疗骨质疏松症研究的不断深入，其作用机制具有双向调节功效和多途径、多靶点的模式，也具有毒副作用较小和价格相对低廉的明显优势。此外，对不同补肾活血中药配伍的大量研究，对开发质量可控的补肾活血方剂提供了指导。

1 中医学对肾虚／血瘀引起骨质疏松症病因、病机的认识

尽管祖国医学没有记载“骨质疏松症”病名，但在中医文献对骨病的记载中，骨痿、骨枯、骨痹、骨蚀等描述与现代的骨质疏松症的发病机制和临床症状极其相似［2］，其中最准确的是“骨痿”。《素问·痿论篇》曰：“骨枯而髓减，发为骨痿。”又云：“水不胜火，骨枯而髓虚，足不任身”，可见“骨枯”与骨强度下降、骨脆性增加等骨质疏松症的临床表现相似。

1．1 肾虚与骨质疏松症《素问·宣明五气篇》曰：“肾主骨。”《素问·阴阳应象大论》曰：“肾生骨髓。”《素问·六节藏象论》曰：“肾其充在骨。”这说明了骨的生长发育与肾的关系，肾气旺盛，则精充髓满，骨得所养则强健有力；肾气虚衰，则精亏髓减，骨骼失养则骨质疏松。因此，肾的精气盛衰，直接影响骨骼的生长、营养和功能［3］。《素问·上古天真论》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更，发长……三七，肾气平均，故真牙生而长极；四七，筋骨坚，发长极，身体壮盛；七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭……”。可见，骨的生长发育与肾气盛衰关系密切，而且随着年龄的增长，筋骨也随肾中精气经历由强盛到虚衰的变化。《素问·脉要精微论》：“腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣……骨者，髓之府，不能久立，行则振掉。得强则生，失强则死。”这阐述了因肾虚出现的腰部活动受限等骨质疏松症状［4］。《内经》曰：“肾者水也，而生于骨，肾不生则髓不满”“肾充则骨强，肾虚则骨衰”。这阐明了肾气虚弱，藏精不足，则阴阳失调；肾主骨功能障碍，骨失濡养，则骨生成不足。曾有学者在上海进行流行病学调查，发现骨质疏松症辨证以肾阴虚为主；然而，北方的调查结果表明其辨证则是以肾阳虚为主［5－6］。不管差异如何，骨质疏松症的患者均以肾虚为主。综上所述，骨骼强弱与肾的盛衰密切相关。肾气虚弱，则骨之生长、发育和生殖能力下降，导致筋骨痿软而发生骨痿［7］。因此，补肾是治疗骨质疏松的根本，许多补肾壮骨方剂已广泛用于骨质疏松的基础性治疗。

1．2 血瘀与骨质疏松症《素问·调经论篇》指出气与血的关系：“人之所有者，血与气耳”，说明在人体生命活动中的气与血具有重要的地位。《难经·二十二难》描述气与血的差别：“气主煦之，血主濡之”，指出气的功能主要是温煦，血的作用主要是濡养。由此可见，只有气血旺盛才能对肢体筋骨充分发挥其温煦濡养的作用。《素问·调经论篇》指出血瘀之危害：“血气不和，百病乃变化而生”，《景岳全书》阐述：“凡人之气血犹如源泉也，盛则流畅，少则雍滞，故气血不虚不滞，虚则无有不滞者”，可以看出气血之虚均可致瘀。《医林改错》曰：“元气既虚，必不能达于血管，血管元气必停留而瘀”，说明若气滞血瘀，阻滞经络，必然导致疾病发生。《灵枢·本脏》指出血对骨骼的重要性：“经脉者，所以行血脉而营阴阳，濡筯骨，利关节也。……是故血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”，说明气血之充养对骨骼的滋养是骨骼维持正常形态和功能的关键。《素问·举痛论篇》云：“客于脉中则气不通，故卒然而痛。”又云：“脉泣则血虚，血虚则痛。”可见邪气痹阻，经络气血“不通”可致“痛”，即“不通”则“痛”。一方面，血脉瘀滞，则营养来源受阻，骨骼失于濡养，骨质脆性增加，遂致骨质疏松；另一方面，气血瘀滞，则脉络不通，引起腰背疼痛等骨质疏松的临床症状。就病程发展变化情况而言，骨质疏松症属于骨组织发生的慢性退行性病变，符合“久病多瘀”的体质特点，所以应把活血化瘀作为骨质疏松症从始至终的治疗手段［8］。事实上，活血化瘀药物在骨质疏松治疗中使用频次颇高，疗效亦较为明显。

2 治疗骨质疏松症的主要中药方剂

2．1 传统中药复方制剂

2．1 ．1青娥丸青娥丸为补肾壮骨强腰名方，由杜仲、核桃仁、补骨脂、大蒜等组成，具有补肾强腰健骨之效。临床研究［9］发现，用青娥丸治疗绝经后骨质疏松症能缓解患者腰背疼痛等临床症状，提高患者腰椎、股骨颈、大粗隆的骨密度。另有研究［10］发现，青娥丸在防治骨质疏松症的主要机制是通过提高骨钙和骨磷的吸收，调节钙、磷代谢平衡，降低破骨细胞生物活性，同时调节雌激素代谢而发挥作用。

2．1 ．2六味地黄丸六味地黄丸由熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、泽泻、茯苓组成，具有滋阴补肾功效。在去势大鼠动物实验［11］中，六味地黄丸能提高其骨密度、骨矿物质含量和降钙素含量，降低血清雌二醇、骨钙素和甲状旁腺素的水平。六味地黄丸治疗骨质疏松症肾阴虚证的机制与其调控JAK／STAT信号通路的相关基因有关，这些基因的功能关系到细胞生长增殖、免疫调节及成骨生长［12］。临床研究［13］表明，六味地黄丸能抑制骨吸收，促进骨形成，增加骨密度，提高骨转换率。

2．1 ．3左归丸与右归丸左归丸善滋肾补阴，由熟地黄、枸杞子、牛膝、菟丝子、鹿角胶、龟板胶等组成，右归丸善温补肾阳，由熟地黄、枸杞子、山茱萸、鹿角胶、菟丝子、当归、炮附片等组成。研究［14］发现，左归丸及右归丸均能显著提高绝经后骨质疏松症模型大鼠股骨骨密度，说明二者在改善骨量方面均有良好的效果。针对防治绝经后骨质疏松症骨代谢失常的情况，在抑制骨吸收方面，右归丸的效果优于左归丸。临床研究［15］发现，根据阴阳虚损不同分别选用左归丸或右归丸加减联合西药治疗老年性骨质疏松症，在改善临床症状、提高血钙血磷水平、提高骨密度等方面的效果均优于单纯西药治疗。

2．1 ．4二至丸二至丸由女贞子、墨旱莲组成，具有益肝肾、补阴血、壮筋骨的作用。研究［16］表明，二至丸能够明显抑制肾阴虚骨质疏松症模型大鼠的股骨骨密度、骨矿含量及骨影面积的下降，二至丸含药血清显著抑制左旋单钠谷氨酸所致的下丘脑神经细胞的凋亡。此外，中药复方二至丸对骨质疏松模型大鼠具有防治作用，其作用机制与Wnt／LRP5／β－catenin经典信号通路有关［17］。中药复方二至丸对肾阴虚骨质疏松具有防治作用，其作用机制与抑制下丘脑神经细胞凋亡和提高血清雌二醇水平有关［18］。临床研究［19］表明，二至丸能明显改善骨质疏松患者的腰背疼痛、腰膝酸软等症状。

2．1 ．5虎潜丸虎潜丸由黄柏、龟板、知母、熟地黄、锁阳、虎骨等中药组成，具有补益肝肾、强壮筋骨之效。报道［20－21］显示，虎潜丸能够提高去卵巢大鼠骨质疏松模型的右侧股骨近端骨密度，也可刺激成骨细胞中TGF－β2（转化生长因子－β2）的表达，提示虎潜丸通过刺激骨形成、减少骨量丢失而发挥治疗骨质疏松症的作用。有研究［22］发现，西药附加虎潜丸明显增加原发性骨质疏松症的疗效，其作用机理主要是通过中西药共同作用，健脾补气、滋阴温肾，调节内分泌。

2．1 ．6桃红四物汤桃红四物汤由当归、熟地、川芎、桃仁、红花等组方，以祛瘀为核心，辅以养血、行气。研究［23］发现，桃红四物汤联合碳酸钙D3片对老年性骨质疏松性骨折有一定疗效，桃红四物汤的主要活血成分可改善血液流变学，促进微血管再生，增强机体非特异性免疫功能。另有研究［24］发现，桃红四物汤可用于老年骨质疏松性骨折术后的辅助治疗，通过促进血液循环、重组破损的循环体系，达到活血化瘀的功效。

2．2 现代中药复方制剂

2．2 ．1健骨颗粒健骨颗粒由白术、鹿含草、鹿角霜、仙灵脾等组成，具有健脾补肾的作用。研究［25－26］发现，健骨颗粒含药血清能促进体外培养成骨细胞的增殖，提高模型大鼠骨密度和改善骨生物力学性能，使骨代谢趋于平衡。随机、双盲、双模拟的临床结果证实，临床给药治疗6个月后，患者腰背疼痛等临床症状明显好转，骨密度显著增加，总有效率在90%以上。

2．2 ．2骨疏康胶囊骨疏康胶囊由熟地黄、淫羊藿、木耳、骨碎补、黄瓜籽等组成，有补肾壮骨、养血化瘀之效。研究［27］表明，骨疏康胶囊可增加去卵巢模型大鼠中雌激素、睾酮的水平，从而降低骨吸收，促进骨形成，与钙剂合用可明显增加骨密度和骨生物力学性能。临床研究［28］发现，骨疏康胶囊能促进骨折愈合，作用机制与修复骨微结构有关。

2．2 ．3仙灵骨葆胶囊仙灵骨葆胶囊由淫羊藿、续断、知母、丹参等组成，具有强筋壮骨、活血通络等功效。研究［29－30］发现，仙灵骨葆胶囊能提高成骨细胞活性，稳定机体内环境和微量元素的平衡，发挥雌激素样作用，增加矿物质沉积，从而促进骨痂生长；同时够促进体内钙、磷代谢水平，提高成骨细胞生长活性，促进骨质修复和骨密度的提高。

2．2 ．4骨松宝胶囊骨松宝胶囊由淫羊藿、牡蛎、地黄、三棱、续断等中药组成，具有强筋壮骨、补肾活血的功效，可治疗由骨质疏松引起的骨折、骨痛。研究［31］表明，骨松宝胶囊通过提高成骨细胞的衍化和增殖，抑制破骨细胞的吸收，缩短骨吸收周期，促进骨重建，从而防治骨质疏松症。

3 结语与展望

经典方剂和现代复方制剂在防治骨质疏松症中均有各自的特点和优势。结合中医理论，肾虚是骨质疏松症的发病根源，血瘀是促进发病的一个重要因素，因此对补肾活血方剂治疗骨质疏松症的作用机制有如下几点思考：①抑制骨吸收、增加骨量、提高骨密度是治疗骨质疏松症的重要原则，补肾方剂能改善骨矿物质含量，提高钙、磷代谢水平，从而抑制骨吸收，降低骨转换率，促进骨形成，修复骨微结构，最终治疗骨质疏松症；②在补肾基础上还需解除骨骼局部瘀滞、改善骨组织的血供及代谢，而活血方剂能改善微循环障碍，促进钙及其他营养物质及时充分地进入骨内微循环系统，满足细胞新陈代谢的需求。③根据反映骨代谢的生化指标、反映骨结构的物理指标、调节骨代谢的细胞因子、信号转导系统、基因表达等多方面揭示补肾活血方剂的作用机理，对骨质疏松症有一定疗效。

尽管补肾活血方剂在治疗骨质疏松症中有重要的地位，但是不同的方剂在防治研究中存在以下情况：疗程长短参差、疗效标准不统一、研究样本量偏少、结果缺乏可比性。此外，大部分临床研究仅限于药效评价，缺乏安全性评价指标，尚缺乏系统的前瞻性研究。最为重要的是，目前对补肾活血方剂的研究大多局限于动物模型的作用观察，或仅着重对成骨和破骨细胞活性的研究，对药物作用靶点和多种药物多个活性成分协同作用的机制有待进一步探讨。因此，补肾活血方剂在骨质疏松症的治疗中还有很大的发展空间。只有通过更深层次的研究，解释治疗本质，才能更充分地利用中药防治骨质疏松症，更有效地利用中西医结合治疗的优势。

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（责任编辑：肖婷婷）

Modern Research Progress of Prescription of Nourishing Kidney and Activating Blood in the Treatment of Osteoporosis

ZHOU Mudan,LIU Yuyu,YANG Yajun*(Department of Pharmacology,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,China;*

YANG Yajun,E-mail:yangyajun1@163.com)

Osteoporosis is a common clinical systemic metabolic bone disease with characteristics of degenerative changes of bone tissue and structure.According to understanding of Chinese traditional medicine to the osteoporosis,the traditional Chinese medicine compound preparation with exact curative effect was used for syndrome differentiation and treatment,which has made a lot of valuable experience.Along with the development of modern medicine,the prescription of traditional Chinese medicine combined with the advantages of modern preparation technology,has produced a number of convenient and effective modern prescriptions.This paper reviewed the etiology and pathogenesis of osteoporosis,viewed from the point of kidney deficiency and blood stasis.Also the modern studies of traditional and modern compound preparation in the treatment of osteoporosis were reviewed,so as to provide a theoretical basis for the research and development of prescription of nourishing kidney and activating blood in the treatment of osteoporosis.

Nourishing kidney;Activating blood;Osteoporosis;Compound preparation

R259

B

10．3969/j．issn．1674-4659．2017．06．0875

2016－12－06

2017-02-17

国家自然科学基金资助项目（81673814）；广东省科技计划项目（2016A020215148）；广东省医学科研基金项目（A2016293）

周慕丹，硕士研究生，讲师，研究方向：中药抗骨质疏松症。*

杨亚军，博士，讲师，研究方向：中医药理学；E－mail：yangyajun1＠163．com。