糖皮质激素治疗与重症社区获得性肺炎

张丹 张泓

糖皮质激素治疗与重症社区获得性肺炎

张丹 张泓

社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia,CAP)是临床常见呼吸系统疾病，其发病率和死亡率高居感染性疾病榜首，占世界范围内人类死亡的10大病因之一。虽然近年来抗生素和辅助治疗手段的快速发展，肺炎的死亡率仍未见明显下降，尤其是在重症肺炎方面[1]。过度的炎症级联反应，氧化应激，免疫紊乱，多重耐药菌的感染，多脏器功能不全等参与重症肺炎的发生发展，早期和适当的抗生素治疗、机械通气，合理液体灌注以及营养支持等治疗难以完全有效的改善预后，在抗感染治疗的同时，临床医师需寻求其他辅助治疗手段以期望于改善预后。糖皮质激素(Glucocorticoids,GCS)作为强有效的非特异性抗炎药物应用于重症肺炎的辅助治疗一直得到广大学者关注，但至今尚未得出一致结论。本文就GCS在重症肺炎治疗中的研究结果作一综述。

一、GCS的作用机制

众所周知，感染激活下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴，提高内源性皮质醇的生成，用于控制过度的炎症反应。游离皮质醇以激素的活性形式起到促进抗炎蛋白表达，抑制炎性因子生成的作用。糖皮质激素药物具有类似于内源性皮质醇的效果，其发挥抗炎活性主要通过以下机制：GCS与细胞内GCS受体-α的相互作用，由此产生GCS/GCS受体-α复合物，移动至细胞核，通过两种不同的机制来发挥抗炎活性，机制一，称为反式阻遏：GCS/GCS受体-α复合物募集组蛋白去乙酰化酶2，继而激活炎症基因复合物，反过来，即终止激活促炎性蛋白基因表达，如肿瘤坏死因子，白介素-8。机制二，称为反式激活：即GCS/GCS受体-α复合物与靶基因启动子区域上的糖皮质激素反应元件相结合，启动各种抗炎蛋白的基因转录，如IL-10和IL-1受体拮抗剂[2]。其次通过膜相关受体和第二信使,主要包括一氧化氮合酶的活化，起到快速抗炎作用。

尽管有强大的抗炎作用，临床上GCS作为治疗手段往往被限制，主要由于以下几点：副作用多，如糖尿病、二重感染、消化道出血以及骨质疏松症等；GCS耐药性的产生制约其疗法；其次，重症疾病过程中，HPA轴受抑制和肾上腺功能不全将导致GCS产物相对不足，出现危重症相关性皮质醇缺乏(Critical illness—related corticosteroid insufficiency，CIRCI)，继而扩大炎症反应。有研究表明血清皮质醇浓度与CAP严重程度和死亡率相关，重症CAP患者中几乎近一半患者合并CIRCI，且额外GCS治疗能使生存受益[3-4]。目前很少有研究表明肾上腺功能和肺炎严重程度之间的关系，将来值得进一步探讨。

二、GCS在重症肺炎治疗中的辅助作用

GCS作为肺炎的辅助治疗手段日益受到关注。多项研究用于评估GCS在肺炎治疗中的价值，但均不能提供明确的效果，甚至出现相悖的结论，尚无统一定论。

1. 体外模型

在体外脂多糖致急性肺损伤模型中，研究显示，甲泼尼龙能减轻脂多糖致肺组织损伤程度，降低血清和肺泡灌洗液中炎症因子水平[5]。Sibil等建立机械通气小猪铜绿假单胞菌肺炎模型，研究指出，GCS联合抗生素组与安慰剂联合抗生素组相比，细菌负荷低，肺组织损伤程度轻，表明GCS能够降低细菌负荷和肺组织严重程度，在体外肺损伤模型中具有潜在有益效果[6]。

2. 荟萃分析

NIE等对9项随机对照试验的Meta分析提示GCS不能降低患者病死率,但在亚组分析中发现GCS使重症肺炎患者生存获益。同时发现，GCS增加高血糖的风险但不增加感染的风险和胃十二指肠出血风险[7]。最近荟萃分析包括13项随机对照试验，2005例CAP患者，结果表明，全身GCS治疗可以减少机械通气、阻止ARDS发展、降低至临床稳定时间和住院时间，但死亡率未见明显下降，有趣的是在重症CAP亚组分析中，存在生存受益[8]，这与Marti 等研究结果基本一致[9]。然而最新的一项荟萃分析结果与上述研究不同，该荟萃分析包括九个随机对照试验(1667例患者)和六项队列研究(4095例患者)，结果表明，糖皮质激素的使用与肺炎死亡率的显著降低不相关 (RR 0.72；95% CI 0.43-1.21；证据等级低)，同时与重度CAP患者死亡率也不相关(RCT RR 0.72，95% CI 0.43-1.21，证据等级低；队列研究RR 1 00，95% CI 0.86 - 1.17)。但是发现激素能降低ARDS发生率，住院时间，ICU住院时间，静脉抗生素的使用时间以及至临床稳定性时间，同时无明显增加副作用[10]。可见GCS在重症CAP治疗中有潜在有益价值，但因证据水平低，仍需大样本随机对照试验加以研究证实。

3. 临床研究

一项针对重症CAP患者前瞻性研究发现，GCS并不能使重症患者生存受益[11]。丁薇等研究发现早期适量GCS治疗重症肺炎的疗效显著。研究对象为115例重症肺炎患者，甲泼尼松龙组(静脉应用40mg/d，连续5天)患者住院时间，费用，气管插管率，死亡率均明显低于对照组(P<0.05)，且不良事件(如二重感染，血糖升高，消化道出血，精神症状)发生率未见增加[12]。而Torres等进行的一项多中心，随机双盲对照研究，研究将120例重症CAP患者随机分为两组，一组接受5天甲泼尼松龙治疗(0.5mg/kg/12h)，另一组接受安慰剂，主要观察指标是治疗失败(早期治疗失败：基于临床情况恶化、仍需机械通气治疗及治疗72h内死亡；晚期治疗失败：基于影像学进展，持续性呼吸衰竭、休克的发展，持续机械通气，治疗72h后死亡)。次要指标为医院的死亡率，同时对不良事件也进行了评估。结果发现，激素组治疗失败及治疗失败风险率显著下降，但两者病死率无显著差异，高血糖发生率亦无明显差异[13]。随后的研究却得出不同的结果，在该研究中，Tagami等对2524例重症CAP患者进行回顾性研究，激素组631例(静脉滴注甲基强的松龙0.5-2.5mg/kg/d)，结果发现，与安慰剂组相比，激素能显著降低28天死亡率[14]。可见，上述研究无明确统一答案，究其原因，可能与重症肺炎的定义，采用的标准不同，选择病人有偏差，观察终点不同，病情的严重程度不同，炎症反应水平以及在某些情况下，GCS用量不足(低或过分高)等有关。仍需大样本，多中心，随机对照研究评估其有效性，安全性和应用时机，剂量，疗程等。

三、总结

关于GCS疗效的证据研究显示其能显著改善全身炎症反应，降低机械通气、炎症标志物水平，并降低死亡率。同时GCS能很大范围上减少细胞因子的释放，如对血浆IL-6水平、中性粒细胞计数、血清和肺泡灌洗液CRP水平。但因GCS不良反应和临床结果未知，没有足够的证据建议GCS作为辅助治疗，故临床医生应结合临床表现，药物剂量，给药时间，免疫反应状态等因素考虑GCS是否无效的，有效的，或有害。GCS推荐使用在重症肺炎治疗前，更好的了解GCS和免疫反应之间的相互作用是有必要的。我们认为未来的临床研究必须考虑宿主的炎症反应，免疫状态，肾上腺功能以及与其他治疗潜在的相互作用。作为临床医生，我们需要为病人提供最佳的GCS治疗重症CAP的方法，预防全身性糖皮质激素治疗的危害。故将来仍需大样本，临床随机盲法研究，进一步确定GCS在重症肺炎治疗中的可行性，最佳应用时机，给药剂量，给药途径，副作用预防等。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.046

230032 安徽 合肥，安徽医科大学第一附属医院急诊医学科

张泓,E-mail:zhanghong20070703@163.com

2016-11-22]