低氧性肺动脉高压发病机制研究进展

丁兴 孙莉 王苒

·综 述·

低氧性肺动脉高压发病机制研究进展

丁兴 孙莉 王苒

肺动脉高压是以肺血管阻力进行性增加和肺血管重塑为特点，最终导致右心衰竭或死亡的一种肺血管疾病。低氧可引起肺动脉压生理性升高，发生低氧性肺血管收缩，而低氧持续存在时，则形成不可逆性的肺血管重构，这也是低氧性肺动脉高压(HPH)发病的重要病理学基础。肺血管重构包括内皮细胞的损伤、平滑肌细胞的增殖、外膜纤维组织的增多等多种解剖性改变。低氧性肺动脉高压发病机制非常复杂，涉及到不同类型的细胞在血管壁之间的相互作用。本文将对近年来低氧性肺动脉高压发病机制的研究做一综述。

一、内皮细胞与HPH

目前认为，低氧是引起肺血管内皮细胞损伤，导致肺血管异常收缩形成肺动脉高压的始动因素[1]。长期低氧引起内皮细胞功能的异常，释放大量缩血管物质，如：内皮素-1(endothelin-1，ET-1)，而舒血管物质如一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)等产生减少，导致血管舒缩因子平衡失调，引起肺血管张力增高，肺血管收缩[2-3]。

1. NO与HPH

NO由内皮细胞合成的一种世界公认的血管舒张因子，参与了血管疾病的发生发展。Lai等研究发现[2]，体内NO与ET-1水平的失衡是低氧性肺动脉高压发生的重要因素。低氧时，血管扩张剂合成减少，相应的血管收缩剂产生增多，平衡转向血管收缩。在肺血管内皮细胞内，一氧化氮合酶通过催化L-精氨酸产生NO，激活鸟苷酸环化酶(Guanylate cyclase,GC)后，进一步催化三磷酸鸟苷合成环鸟苷酸(cyclic guanosine monophsphate,cGMP),使cGMP浓度升高，进而激活蛋白激酶G，活化了NO-sGC-cGMP信号，最终使血管平滑肌松弛[4-5]。NO具有许多生物学效应：血管舒张，内皮细胞再生，促进肺动脉平滑肌细胞凋亡并抑制其增殖等。近期有研究表明[5]NO在低氧性肺血管收缩过程发挥了重要作用。NO生物利用度的下降或sGC对NO的不敏感导致cGMP的减少以及HPH的发生。

2. ET-1与HPH

ET-1主要是由肺血管内皮细胞受到细胞因子以及低氧等刺激下合成和分泌的，是迄今所知最强的缩血管物质。其中ET-1与HPH发生密切相关。ET-1主要有两种受体：ET-A和ET-B。ET-A主要分布于肺血管平滑肌细胞中，可引起血管收缩效应，而ET-B在血管平滑肌细胞和内皮细胞都有分布，不同的细胞其作用方式有所不同。在血管平滑肌细胞中，ET-B活化后直接引起血管收缩反应，而在内皮细胞中，ET-B活化后则通过释放NO和前列环素发挥血管的舒张效应。ET-1通过与ET-A结合，激活腺苷酸环化酶、磷脂酶C(PLC)和三磷酸腺苷敏感的K通道(KATP)，导致细胞内K+外流减少，细胞去极化，依赖型Ca2+通道开放，细胞外Ca2+增多，促进细胞增殖相关基因的表达最终使肺血管发生收缩反应[6]。在低氧条件下，内皮细胞释放ET-1增多，与平滑肌细胞或内皮细胞上ET-A或ET-B受体结合使Ca2+内流增加，增加细胞内Ca2+浓度，引起肺血管收缩，最终HPH形成。

内皮素受体拮抗剂通过抑制ET-1受体，使血管舒张以及抗细胞增殖的作用，目前已被公认为治疗HPH有效靶点之一。内皮素受体拮抗剂典型代表药物有波生坦(ET-A/ET-B受体拮抗剂)和安倍生坦(ET-A受体拮抗剂)。大量研究资料显示，ET-A受体拮抗剂或ET-A/ET-B受体拮抗剂能够明显降低肺动脉压力，抑制HPH的进展。

3. PGI2与HPH

前列环素(PGI2)是花生四烯酸的主要代谢产物，主要在血管内皮细胞合成与分泌。当血管内皮细胞受到物理或化学刺激时，花生四烯酸在环氧合酶作用下产生PGI2，与其受体磷酸腺苷环化酶结合，增加了细胞内第二信使cAMP水平，进而激活蛋白激酶A，一方面引起血管扩张以及平滑肌细胞松弛，另一方面发挥抗细胞增殖作用。另外，cAMP通过PKA磷酸化来激活钙激活性钾通道(KCa)[7]。早期已有研究表明，cAMP还能通过激活PKG来增加KCa通道的活性。低氧引起肺血管内皮细胞功能异常，导致PGI2合成减少，使肺血管收缩和肺动脉平滑肌细胞增殖，进而导致HPH的发生发展[7]。

4. 热休克蛋白70(Hsp70)与HPH

最新研究表明[8]，在新生大鼠HPH，Hsp70转染后能通过增加肺血管内皮Hsp70的表达，同时下调HIF-α，ET-1和iNOS水平的表达，来减轻肺血管重构，降低肺动脉压力。因此，Hsp70可能成为治疗HPH的新策略。

二、肺血管平滑肌细胞与HPH

肺血管收缩在HPH发生发展过程中起主要作用，其中肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的异常收缩是引起肺血管重构的重要原因之一，也是HPV重要病理学基础之一。

HPH发病机制非常复杂，涉及多种因素相互作用，其中离子通道的研究不断深入。已有研究证实，低氧对肺动脉平滑肌细胞的离子通道有影响。

1. 钙离子通道

细胞内游离钙离子浓度升高是导致肺血管平滑肌细胞收缩的关键因素。血管内皮细胞受到低氧、炎症等刺激时，释放多种生物活性物质，激活肺血管平滑肌细胞膜上电压门控钙通道，Ca2+内流增加，使PASMCs中Ca2+水平升高，导致HPH的发生[9]。Hartman W[10]研究表明，低氧可以通过多种途径增加PASMCs钙离子水平，进而导致HPH的发生。

在PASMCs中胞内Ca2+浓度([Ca2+]cyt)是肺血管收缩和肺血管重构的一个重要刺激因素[11]。Smith[12]报道，长期低氧使PASMCs发生去极化，导致[Ca2+]cyt水平上升。[Ca2+]cyt在调控PASMCs收缩和增殖过程发挥了重要作用。最近几项研究表明[11，13]，细胞外钙敏感受体(Ca sensing receptor，CaSR)参与Ca2+内流增加以及PASMCs增殖的过程。胞外Ca2+通过活化CaSR诱导[Ca2+]cyt增加，激活PLC来催化二磷酸磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油。IP3能与肌浆网上IP3受体结合，导致Ca2+从肌浆网释放到胞浆，引起平滑肌的收缩。另外[12]，Ca2+作为细胞增殖过程中一个重要第二信使，当钙库内Ca2+耗竭，细胞膜上钙库操作性钙通道开放，诱导Ca2+内流，增加[Ca2+]cyt水平。因此，进一步研究CaSR如何调控[Ca2+]cyt的分子机制，有助于阐明HPH的发病机制，为治疗HPH提供新的思路。

2. 钾离子通道

血管收缩剂如ET-1可以通过KATP来促进肺血管平滑肌收缩和肺血管阻力增加，从而促进肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管重构最终导致HPH的发生。KATP通道是肺动脉高压发生的重要途径。因此KATP通道有可能成为治疗HPH的一种新型治疗靶点。

埃他卡林(Iptakalim，IPT)是一种新型的KATP通道开放剂。LiQ等[14]近期研究发现，IPT可以通过开放KATP通道抑制ET-1诱导的PASMCs增殖，并促进其凋亡。这不仅可以防止低氧或ET-1导致的肺动脉高压的发生，也能逆转低氧导致肺血管重构，从而有效地预防肺动脉高压的发生[15]。此外，IPT还可以通过开放PASMCs膜上KATP通道，抑制Ca2+内流，减少胞质Ca2+浓度，从而抑制ET-1诱导的PASMCs收缩。因此IPT有可能成为治疗HPH的一种新型药物[15]。

低氧可以降低PASMCs上钾离子通道的活性，抑制K+外流，导致胞内K+浓度的增加，PASMCs凋亡减少。另一方面，细胞膜钾通道活性减低可以使细胞膜发生去极化，进而开放电压依赖性钙通道，使Ca2+流入增加引起PASMCs膜Ca2+水平升高，导致HPH的发生[9]。这些研究结果提示，钾离子通道在HPH发病机制中发挥了重要作用。

三、成纤维细胞与HPH

外膜成纤维细胞在HPH发展过程中也发挥了一定的作用，不仅是其参与细胞外基质(ECM)重塑导致的纤维化及血管硬度增加，而且通过募集和激活巨噬细胞介导血管炎症的发生。低氧引起内皮细胞产生ET增多，使肺血管外膜成纤维细胞向内皮移行转化为类平滑肌细胞，进而使无肌型小动脉肌化。另外，低氧还可以使外膜成纤维细胞增生。这些病理变化最终导致HPH的发生。

四、结语

低氧性肺动脉高压是由低氧引起肺血管收缩以及肺血管重构为特征的病理综合征，最终导致右心衰竭或死亡的一种血管疾病，其发病机制非常复杂。不同类型的细胞在血管内壁之间作用机制不同，主要包括了内皮细胞，平滑肌细胞以及成纤维细胞。另外HPH发病率及病死率高，目前尚无有效治疗药物，因此，深入研究低氧性肺动脉高压的发病机制，为HPH治疗干预靶点提供新的思路。

[1] Madonna R,Cocco N,De Caterina R.Pathways and Drugs in Pulmonary Arterial Hypertension-Focus on the Role of Endothelin Receptor Antagonists[J].Cardiovasc Drugs Ther,2015,29(5):469-479.

[2] Lai YC,Potoka KC,Champion HC,et al.Pulmonary arterial hypertension: the clinical syndrome[J].Circ Res,2014,115(1):115-130.

[3] Gao Y,Chen T,Raj JU.Endothelial and Smooth Muscle Cell Interactions in the Pathobiology of Pulmonary Hypertension[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2016,54(4):451-460.

[4] Crosswhite P,Sun Z.Molecular mechanisms of pulmonary arterial remodeling[J].Mol Med,2014,20:191-201.

[5] Mutchler SM,Straub AC.Compartmentalized nitric oxide signaling in the resistance vasculature[J].Nitric Oxide,2015,49:8-15.

[6] Green DS,Rupasinghe C,Warburton R,et al.A cell permeable peptide targeting the intracellular loop 2 of endothelin B receptor reduces pulmonary hypertension in a hypoxic rat model[J].PLoS One,2013,8(11):e81309.

[7] Giles TD,Sander GE,Nossaman BD,et al.Impaired vasodilation in the pathogenesis of hypertension: focus on nitric oxide, endothelial-derived hyperpolarizing factors, and prostaglandins[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2012,14(4):198-205.

[8] 王乐，吴海燕，李明霞.热休克蛋白70对新生大鼠缺氧性肺动脉高压的保护作用[J].中国当代儿科杂志，2017，19(1):84-94.

[9] Sedivy V,Joshi S,Ghaly Y,et al.Role of Kv7 channels in responses of the pulmonary circulation to hypoxia[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2015,308(1):L48-L57.

[10]Zungu-Edmondson M,Shults NV,Wong CM,et al.Modulators of right ventricular apoptosis and contractility in a rat model of pulmonary hypertension[J].Cardiovasc Res,2016,110(1):30-39.

[11]Guo Q,Xu H,Yang X,et al.Notch activation of Ca2+-sensing receptor mediates hypoxia-induced pulmonary hypertension[J].Hypertens Res,2017,40(2):117-129.

[12]Smith KA,Voiriot G,Tang H,et al.Notch Activation of Ca2+Signaling in the Development of Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction and Pulmonary Hypertension[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2015,53(3):355-367.

[13]王萌萌,李贺,张方方,等.钙敏感受体在新生小鼠持续性肺动脉高压中的作用[J].中国当代儿科杂志,2017,19(2):208-214.

[14]Li Q,Yan X,Kong H,et al.Iptakalim influences the proliferation and apoptosis of human pulmonary artery smooth muscle cells[J].Mol Med Rep,2016,14(1):715-720.

[15]Xu Q,Wu X,Li Y,et al.Iptakalim induces mitochondria-dependent apoptosis in hypoxic rat pulmonary arterial smooth muscle cells[J].Biomed Pharmacother,2016,84:773-779.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.045

国家自然科学基金项目(No 81300041),安徽医科大学第一附属医院后备人才基金(2014), 安徽省级质量工程项目(No 2015jyxm780,No 2016jtxx093)，安徽高校优秀拔尖人才培育项目(No gxygZD2017030)

230022 安徽 合肥，安徽医科大学第一附属医院呼吸科

王苒，E-mail:ranwang2005@126.com

2017-03-04]