肿瘤免疫治疗的研究进展

钟里科

（浙江省肿瘤医院药剂科， 浙江 杭州 310022）

肿瘤免疫治疗的研究进展

钟里科

（浙江省肿瘤医院药剂科， 浙江 杭州 310022）

肿瘤免疫治疗是通过对机体自身的免疫功能进行调动或者激发，进而将肿瘤周围微环境中各种抗肿瘤能力增强，帮助患者有效抑制与杀灭肿瘤细胞，相比传统的肿瘤治疗方案，肿瘤免疫治疗的优势较多，可达到较为显著的治疗效果，且不良反应发生率降低。为此，本文将肿瘤免疫治疗的研究进展综述如下。

研究；进展；肿瘤免疫治疗

肿瘤可对人类的生命健康造成十分严重的危害，因此，寻找切实可行的肿瘤治疗方案的临床意义重大。其中肿瘤免疫治疗方案已经成为目前临床治疗效果显著的一类抗肿瘤治疗方案，可通过调动或者激发机体自身的免疫功能，从而将肿瘤周围微环境中的各种抗肿瘤能力增强，进而帮助患者抑制杀伤肿瘤细胞。当改善机体免疫功能时，可直接影响肿瘤的生物学行为[1]。例如:可使得某些肿瘤自发缓解后者出现消退现象。此外，若长时间对肿瘤患者进行免疫治疗可阻止患者肿瘤发病率进一步增高。有关研究指出[2]，给予金黄色葡萄球菌毒素与链球菌毒素可在一定程度上控制某些癌症的生长，后来临床上将该类毒素称之为Coley毒素，近些年来临床研究证实该类毒素可以有效刺激免疫反应，可用于膀胱癌的临床治疗。另外，许多临床研究表明[3]，该类治疗方案可进一步诱导出有效的抗肿瘤免疫应答现象，并在近些年来，逐渐研究并发展出免疫细胞过继输注技术、细胞因子技术、免疫导向技术、肿瘤疫苗技术、基因治疗技术等，是临床医学工作者关注的热点话题。

1 肿瘤作为外来抗原的特征

肿瘤作为外来的抗原，具有免疫原性低的特征，其中肿瘤免疫的核心为肿瘤抗原，目前为止，肿瘤抗原多数需要MHC分子递呈，早期临床上对肿瘤抗原进行鉴定与选择多数为肿瘤细胞共有抗原，其癌症适用患者的范围更大，但是同样存在着一定的缺陷，包括共有抗原在正常的组织器官或者胚胎组织中存在一定的表达，可使得对抗原肽-MHC-T细胞抗原受体之间出现高亲和力作用免疫耐受情况，导致治疗效果受到一定的限制。另外，考虑到肿瘤的的异质性与遗传不稳定性，长时间在机体环境下受到免疫选择的压力，仅仅存在抗原性较弱或者无抗原性的肿瘤细胞才能够生存下去。所以说，临床上进行肿瘤免疫治疗的关键在于如何将肿瘤细胞抗原性有效增强[4]。

再者，肿瘤细胞还存在免疫逃逸现象，肿瘤细胞可依据多种形式将免疫系统的监控逃避，进而生长增值，主要内容包括:(1)降低了DC抗原递呈能力，使得T细胞无法有效激活；(2)若缺乏共刺激分子，则T细胞可通过表达分化抗原簇CD80与邻近细胞进行结合，并降低T细胞应答能力或者缺失应答能力，进而出现免疫耐受现象。(3)肿瘤细胞自发分泌的免疫抑制细胞因子可将T细胞分化现象进行有效抑制，并诱导耐受。(4)肿瘤细胞MHC分子表达较低，可进一步降低抗原递呈能力等[5]。

2 肿瘤免疫治疗

2.1 细胞因子技术

目前临床上已经发现存在的细胞因子(CK)有上百余种，可为疾病的发病机制、诊疗、预后等提供十分有效的信息，所以说，实际进行临床免疫学检查时，越来越重视细胞因子与其受体的临床检测工作。

细胞因子治疗指的是通过多种方式将患者体内细胞因子水平增加，并发挥细胞因子生物学作用，对疾病进行有效预防与治疗，分析其具体的作用机制包括以下几方面:A:可将肿瘤细胞表面肿瘤的相关抗原进一步增加，黏附分子或者MHC分子的表达来将肿瘤免疫原性提高。B:帮助患者直接刺激免疫效应细胞，进而将免疫应答效应增强。目前临床上已经有多种细胞因子投入到临床治疗中，有关研究显示，G－CSF、TNFGM-CSF、IFNIL-2等细胞因子不可通过手术的方式将黑素瘤进行切除，随着遗传学分子生物学与基因工程技术的发展进步，使得细胞因子基因与其他治疗方案联合应用逐渐成为医务人员关注的重点课题[6]。

2.2 免疫细胞过继输注技术

肿瘤过继免疫治疗指的是将体外激活的异体或者自体免疫效应细胞输注至患者，帮助患者将体内肿瘤细胞杀伤，对于细胞免疫功能较为低下的患者适用，例如:给予大剂量的放疗、化疗、骨髓移植、由于病毒感染减少了免疫细胞数量、免疫功能受损、免疫系统肿瘤等患者。实际治疗时，主要研究的重点在于淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)与肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)[7]。其中前者存在体外的抗自体与异基因肿瘤活性，主要细胞表达为CD56、CD16标志物，而后者属于一类新的免疫活性细胞，当受到体外经IL-2刺激后可出现大量增值现象，相比LAK，其杀伤肿瘤细胞的活性明显更强。但是临床研究证实，TIL细胞并未出现相比LAK更优的体内抗瘤效果。所以说，由于细胞因子诱导的杀伤细胞、TIL细胞、LAK细胞存在不同的特性，增值能力与杀伤活性更为强烈。

2.3 免疫导向技术

临床上将该类技术也可称之为抗体疗法，近些年来，单克隆抗体已经在肿瘤的临床治疗中得到了一定的应用，单克隆抗体还可称之为生物导弹，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)可参与到抑制或者激活T细胞免疫反应活动中。许多临床研究指出，CTLA-4抗体在晚期黑色素瘤患者的临床治疗中，具有十分显著的治疗效果，进而引起了许多学者的关注与研究，尤其给予PD1抗体进行阻滞，可达到十分显著的治疗效果[8]。

2.4 肿瘤疫苗技术

该类研究技术可对患者体内导入肿瘤抗原来激发特异性的抗肿瘤免疫反应。考虑到疫苗治疗具有一定的特异性，且在人体内的免疫效应维持时间较长，目前已经成为临床学者研究的重点课题。包括核酸疫苗、多肽疫苗、全蛋白疫苗重组病毒疫苗、抗独特性抗体疫苗、细菌疫苗、基因修饰的肿瘤细胞疫苗等。另外还存在某些正在研究中的疫苗，包括重组人表皮生长因子、BL-25脂质体疫苗Stimuvax、偶联疫苗Climavax等，近些年来，以DC为基础的肿瘤免疫基因治疗已经出现较为理想的应用前景[9]。

2.5 基因治疗技术

该类技术是现代生物学技术发展而言的产物，目前临床上已经有许多患者参与到基因治疗的实验中，有望成为当前恶性肿瘤的一类重要的生物治疗方案[10]。其中免疫基因治疗的主要方案是将免疫相关的因子或者免疫相关的基因导入人体，进而将肿瘤免疫原性、机体对于肿瘤抗原的识别进行增强，利于将有效的免疫应答激活。目前临床上较为常见的肿瘤基因治疗方案包括抑制癌基因表达、导入抑癌基因、自杀基因治疗、针对细胞因子的基因治疗、抗肿瘤血管生成的基因治疗、抗肿瘤血管生成的基因治疗、依据耐药基因的治疗等，其中用于肿瘤基因治疗的载体包括非病毒与病毒载体。

3 总结

目前我国关于肿瘤免疫治疗的水平尚处于初步阶段，相比国外的许多国家，研究技术仍然比较落后，因此，需要重视该类问题，逐步建立临床肿瘤免疫治疗中心，开展免疫治疗临床实验，建立统一的体系，培养专业化人才队伍等，从根本上解决问题，促进肿瘤免疫治疗的专业化发展。

[1]刘 检，蒋敬庭.自然杀伤性T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用及机制[J].临床检验杂志，2015，33(6):444-446.

[2]蔡 尚，田 野，徐 波，等.放射治疗联合阻断PD-1/PD-L1通路肿瘤免疫治疗的新进展[J].中华放射医学与防护杂志，2016，36(3):235-240.

[3]刘 洋.肿瘤免疫治疗和化疗的协同效应及其作用机制[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2014，21(1):98-103.

[4]刘 兵，信 瑞，国维纳，等.低剂量电离辐射诱导的兴奋性效应—肿瘤免疫治疗的新希望[J].国际免疫学杂志，2013，36(4):271-275.

[5]程 远，黎军和.PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].广东医学，2016，37(21):3301-3304.

[6]曲婵娟，易 玲，张洪涛，等.肿瘤免疫治疗热点及肺癌疫苗研究近况[J].中华肿瘤杂志，2013，35(6):401-404.

[7]顾园龙，王东亮，张艳桥，等.NK细胞在肿瘤免疫治疗中的进展[J].国际免疫学杂志，2012，35(3):215-219.

[8]代环宇，陆 舜，叶 翔，等.免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(26):3248-3252.

[9]赵媛媛，孔 宁，王 毅，等.嵌合抗原受体T细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].中国老年学杂志，2016，36(12):3071-3073.

[10]郑 芳，李慧玉.肿瘤免疫治疗的进展——靶向阻断负性免疫调节分子[J].国际免疫学杂志，2014，37(4):276-279.

R73-36＋2

B

ISSN.2095-8242.2017.43.8356.02

自噬介导的肺成纤维细胞耐药对人肺癌A549细胞顺铂耐药性的研究，编号:2015KYB061。

本文编辑:贺 攀