糖皮质激素治疗肝衰竭的时机把握

孟庆华

(首都医科大学附属北京佑安医院 肝病重症医学科， 北京 100069)

糖皮质激素治疗肝衰竭的时机把握

孟庆华

(首都医科大学附属北京佑安医院 肝病重症医学科， 北京 100069)

糖皮质激素治疗肝衰竭一直存在争议，现有的肝衰竭相关指南中也对激素的应用谨慎推荐。但是从最新的研究可见，肝衰竭早期或者前期应用激素治疗可能患者受益更多。年龄、病情进展速度和严重程度、肝衰竭相关并发症的发生均会影响治疗效果，如何选择合适的患者、药物和剂量、时机仍需要继续研究探讨。

肝功能衰竭； 糖皮质激素类； 治疗

糖皮质激素(以下简称激素)治疗肝衰竭虽然已经应用多年，但是始终充满着争议。国外第一次发表关于激素治疗肝衰竭的文章在20世纪60年代，我国则在80年代后期开始有相关文献报道。时至今日已经有大量的基础和临床研究探讨激素治疗肝衰竭的可行性，但仍无定论。对于肝衰竭发病机制而言，目前认为“内毒素—巨噬细胞—细胞因子风暴”为最重要的核心机制，但免疫病理损伤是肝衰竭发生发展的始动因素，特别是在肝衰竭前期和早期阶段。激素作为目前应用最为广泛的抗炎和免疫抑制剂，理论上分析有用于治疗肝衰竭的基础。

1 激素在肝衰竭患者中的应用现状

针对肝病患者应用激素治疗最为明确和广泛的是自身免疫性肝炎(AIH)，但是如果发生肝衰竭时，在其相关指南和共识推荐意见中[1-2]，应用激素治疗需要密切监测，以免延误肝移植治疗机会。肝衰竭患者中激素应用研究最为充分且理论最为成熟的是重症酒精性肝炎的治疗。在国内外指南[3-5]中，均推荐有肝性脑病或凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey函数)≥32分的患者，激素治疗为一线用药。目前对于该治疗指征，临床质疑声音较小。我国肝衰竭患者中以病毒性肝炎相关性肝衰竭占有比例最大，其中HBV最多，而对于激素应用研究，也以国内报道最为多见。虽然大量的文献报道激素治疗有效，但是在中华医学会《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[6]中也仅推荐在肝衰竭早期或前期可酌情使用，而且推荐证据级别低。药物性肝衰竭患者需要寻找免疫因素致病的证据，通过激素阻断免疫反应逆转病情。Karkhanis等[7]回顾性分析了1998-2007年361例急性肝衰竭患者，66例系AIH相关性肝衰竭，131例为药物性因素，其余164例原因不清。分析资料后认为激素并不能延长患者生存率，终末期肝病模型(MELD)评分越高预后越差。Zhao等[8]分析了2000-2012年238例急性或亚急性肝衰竭患者，病因包括病毒性、药物性、自身免疫性、不明原因性等，在ALT≥30倍正常值上限(ULN)、MELD<35分、肝性脑病Ⅳ期以下患者中，应用激素后自发生存率可达到65%，而未用激素治疗者自发生存率仅17.4%，差异明显。这些研究提示，激素应用的时机非常关键。

2 激素治疗肝衰竭患者的时机把握

Thursz等[9]2011年1月-2014年2月进行了一项随机、双盲、2×2析因、多中心研究，评估甲泼尼龙和己酮可可碱对Maddrey函数≥32的重症酒精性肝炎患者的治疗效果。首要研究终点为28 d病死率，其次是90 d和1年的病死率和肝移植率，共有1053例患者完成全部研究，结果显示甲泼尼龙仅在28 d病死率上有微弱的优势，但是差异无统计学意义。随后多因素分析显示是否应用激素、凝血功能、TBil、年龄、白细胞数、尿素氮、肌酐、是否存在显性肝性脑病等是影响28 d病死率的因素。Lee等[10]对2015年10月之前25个随机对照研究共计2639例重症酒精性肝炎患者进行Meta分析，结果显示激素或联合己酮可可碱治疗可提高1个月生存率，而且与单用激素治疗相比，联合治疗可以降低患者肝肾综合征、急性肾损伤和感染的发生率。但是也有研究[11]认为两者联合并不能降低肝肾综合征发生率。有研究[12]认为激素联合N-乙酰半胱氨酸能够提高1个月生存率，同时还可降低肝肾综合征和感染发生率，影响生存率的因素还有年龄、肌酐、TBil、Maddrey函数、肝性脑病等因素，但由于后续研究甚少，其确切有效性还有待验证。

AIH患者发生肝衰竭时，激素治疗仅限于回顾性的资料分析。Yeoman等[13]总结了英国1999-2009年32例严重AIH(4周内国际标准化比值>1.5，除外肝硬化)患者，其中23例患者给予激素治疗，余9例均行肝移植治疗。23例激素治疗者中10例激素反应差而接受肝移植治疗，虽然未接受激素治疗的患者有着更高的MELD评分，但是及时应用激素仍有可能使部分患者受益。阿根廷6家肝移植中心回顾性分析了40例暴发性AIH相关肝衰竭患者，在MELD<27分和肝性脑病分期在Ⅱ期及以下时，采用激素治疗能得到相对满意的治疗效果[14]。Zhu等[15]对2004-2012年三Ο二医院收治的22例AIH引起的肝衰竭患者进行回顾性分析，其中7例给予泼尼松龙或甲泼尼龙治疗，另15例未给予激素治疗。分析后认为激素治疗有效，而且预后与年龄、MELD评分密切相关。AIH相关性肝衰竭患者病情进展首先考虑机体免疫异常，不除外还有其他可能机制，病情轻重和发展阶段都可影响到激素治疗效果。无论如何，激素仍是首选治疗方案，至于用药时机、种类和剂量是否合适还需要继续探究。

在HBV相关肝衰竭患者中，杨晓鲲等[16]对1989年1月-2012年1月激素治疗HBV相关性肝衰竭的文献进行Meta分析，共纳入24篇文献，分析显示激素可显著降低肝衰竭患者病死率、改善患者的凝血酶原时间和TBil水平。He等[17]同样也得出激素能够使HBV相关重型肝炎患者生存率提高，如果早期应用效果更佳，而且发现激素联合核苷和核苷酸类药物治疗效果更明显。但是Chen等[18]应用地塞米松治疗HBV相关慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)患者，发现激素并不能改善患者预后，多因素分析显示年龄、MELD评分、肝性脑病可影响预后。李晶等[19]对13个病例对照研究进行Meta分析，显示早期合理应用激素可降低患者病死率。Li等[20]发现及早应用激素是改善HBV相关肝衰竭预后的重要因素之一，此外年龄、MELD评分、TBil、肌酐、血小板等因素也与预后相关。Zhang等[21]发现肝衰竭前期患者应用地塞米松治疗可以明显改善预后。张耿林等[22]认为HBV-ACLF临床分为4个阶段，分别为上升早期、上升中后期、平台期和恢复期。上升早期以免疫损伤为主；上升中后期以免疫损伤加缺血缺氧性损伤为主，内毒素开始参与；在平台期，机体处于免疫抑制为主的状态，内毒素血症为加重肝损伤的重要因素。有研究[23]表明,HBV-ACLF患者早期可能存在炎症因子瀑布，ACLF存活组与死亡组比较，全身炎症反应综合征发生越早，病死率越高[24]。激素具有抑制炎症，稳定肝细胞膜，阻止肝细胞进一步坏死的作用[25]。早期应用不仅顿挫过激的免疫反应，对全身炎症反应的顿挫有助于提高ACLF患者生存率。

笔者前期的研究中选取明确诊断为慢性HBV感染者，凝血酶原活动度(PTA)为40%～60%，TBil>171 μmol/L和(或)每日上升>17.1 μmol/L者，研究组25例，对照组26例，均常规给予保肝和抗病毒治疗，研究组在此基础上序贯给予甲强龙1.5 mg/kg 3 d、1.0 mg/kg 2 d、0.5 mg/kg 2 d，总疗程7 d。结果显示存活组与对照组3个月的累积生存率为84.00% vs 61.54%(P<0.05)。该研究也提示，PTA是激素使用时机的判定指标之一，尽可能早期应用，就有尽可能缩短激素治疗时间的可能[26]。

笔者认为，把握时机对患者病情转归非常重要，特别是首诊医生，年龄、病情、并发症都需要考虑。病程<2周、年龄≤60岁、肝酶较高(ALT>1000 U/L)、TBil在10～20×ULN、PTA≥30%、MELD评分<28分、无明显感染征象、肝性脑病Ⅱ期以下、无肝肾综合征趋势，这些患者如果应用激素治疗可能受益更多，目前尚缺乏精准的具体的量化指标，为此，临床经验的积累尤为重要。

由于引起肝损伤乃至肝衰竭的药物种类繁多，作用机制复杂，而激素可能仅对有免疫机制参与的患者有效，但是缺乏合理的理化指标进行筛选。Hu等[27]回顾性分析了2010年1月-2015年5月203例诊断药物性肝损伤的患者，对于高总胆红素血症患者，激素可减弱患者肝损伤程度和改善预后，但是如果病情过重则效果欠佳。由于部分药物性肝损伤患者有继发为AIH的可能，故对于药物性肝衰竭患者，借鉴IgG的变化判断是否有免疫机制参与，可能是参考指标之一，但临床并未得到证实，还需要深入细致的研究分析和论证。

3 激素治疗肝衰竭的剂量选择

对于激素种类和剂量的选择，目前仍没有定论，从目前报道的资料可以看出激素的剂量一般控制在1～2 g·kg-1·d-1(甲泼尼龙为例)。日本学者探讨了更大剂量激素治疗肝衰竭的可行性，Kotohl等[28]把34例急性肝衰竭患者分为2组，17例经肝动脉给予甲泼尼龙1000 mg/d，连用3 d，治愈13例，死亡2例，另2例接受肝移植手术，并未发生严重并发症。Fujiwara等[29]则探讨了更大剂量的激素应用于病毒相关性肝衰竭的价值，发现激素治疗组显示出了微弱的生存率和肝脏再生优势，但无统计学差异，而HBV感染和病情过重者预后差。对于临床来说，在不能有十足把握确定激素的疗效时，本着患者安全第一的原则，应把激素的效果和可能的副作用尽可能掌握在可控范围之内。激素能够显著抑制吞噬细胞对抗原的递呈和处理，促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量。小剂量时主要抑制细胞免疫，大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。而且对于肝衰竭患者而言，由于肝脏表面激素受体数量可能减少，如果给予更大剂量激素，在出现受体饱和后，则其他激素无法发挥效用，反而可能增加激素的副作用发生率。故对于肝衰竭患者不推荐应用大剂量激素，特别是在肝硬化基础上发生的急性或亚急性肝衰竭患者。在激素治疗过程中，要做好治疗效果和副作用的监测。虽然单纯从激素角度而言，可以增加感染的发生率，有发生上消化道出血的风险，此外还有可能加重腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生和发展。但是很多副反应都是可控的，从目前的研究报道可见，激素面临的最大风险就是感染的发生[9-10,30]。故应用激素时，感染的筛查和监测非常重要，以免加重病情。

4 激素应用下一步的研究方向

肝衰竭发生的免疫机制还不明确，不同病因、不同阶段、不同患者的免疫表现形式还需要深入探讨，只有进一步明确，才能更好的分析激素应用的可行性。当然对于肝衰竭患者而言，激素治疗不是万能药，合适的患者、合适的药物、合适的时机才能达到合适的效果。探索肝衰竭发病机制还有很长的路要走，免疫因素的参与度和不同阶段的免疫表现仍然不清楚，应用激素的指征还缺乏客观指标，故对于激素的应用也同样还是探索性研究。相信随着研究的不断深入，会在纷繁复杂的病理生理机制和临床表现中找到正确的答案，使临床医生和患者能够及时做出正确的判断和治疗选择，从而获得最大的临床收益。

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引证本文：MENG QH. Timing of glucocorticoid therapy for liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1683-1686. (in Chinese) 孟庆华. 糖皮质激素治疗肝衰竭的时机把握[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1683-1686.

(本文编辑：朱 晶)

Timingofglucocorticoidtherapyforliverfailure

MENGQinghua.

(DepartmentofSevereLiverDisease,BeijingYou'anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

There are still controversies over the use of glucocorticoids in the treatment of liver failure, and current guidelines for liver failure recommend that glucocorticoids should be used with great caution. However, some latest studies have shown that the use of glucocorticoid therapy in the early stage of liver failure can bring more benefits to patients. Age, disease progression rate and severity, and complications of liver failure may affect the treatment outcome. Further studies are still needed for the selection of right patients, drugs and dose, and treatment timing.

liver failure； glucocorticoids； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.011

2017-06-26；

：2017-06-26。

孟庆华(1959-)，女，主任医师，教授，博士生导师，主要从事重症肝病的结合治疗及营养支持治疗。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1683-04