关注重症肝病临床管理的热点问题

吕佳昱， 韩 涛

(天津市第三中心医院肝内科， 天津医科大学第三中心临床学院， 天津市人工细胞重点实验室，天津市肝胆疾病研究所， 天津 300170)

述评

关注重症肝病临床管理的热点问题

吕佳昱， 韩 涛

(天津市第三中心医院肝内科， 天津医科大学第三中心临床学院， 天津市人工细胞重点实验室，天津市肝胆疾病研究所， 天津 300170)

肝衰竭、急性失代偿期肝硬化等重症肝病病情危重，病死率高，其预后与早期预警、及时动态评估、综合有效的治疗密切相关。患者需要祛除致病因素、器官支持、并发症防治等一系列有效的临床管理措施。内科治疗-人工肝-肝移植是目前重症肝病的重要治疗模式。粒细胞集落刺激因子、干细胞治疗、生物型人工肝等新的探索曙光在前，非选择性β受体阻滞剂仍存在一定争议。

肝功能衰竭； 肝硬化； 肝， 人工； 肝移植； 诊断； 治疗； 述评

肝衰竭、急性失代偿期肝硬化等是重症肝病常见的临床类型，尽管重症肝病的诊治水平已取得很大进展，但生存率仍有待进一步提高。患者的预后与疾病的早期预警、及时准确的动态评估以及综合有效的治疗密切相关。

1 病因及诱发因素的管理

患者入院后应立即进行全面的医疗评估，积极寻找病因和诱发因素，判断是否存在肝硬化等基础肝病并评估其严重程度，制订相应的诊疗方案。病因及其诱发因素对于初步评估患者预后乃至判断是否需要肝移植具有一定的参考价值。病毒、药物、自身免疫性紊乱、遗传代谢性障碍等引起的肝衰竭可能需要肝移植。而肝脏恶性浸润、急性缺血性损伤、全身系统性疾病累及肝脏引起的肝衰竭多不需要肝移植。针对病因和诱发因素的干预措施，是重症肝病治疗的基石。HBV DNA阳性的乙型肝炎相关重症肝病，可给予恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷和核苷酸类药物进行抗病毒治疗；如严重肝损伤与药物相关，需立即停用可疑药物；酒精性肝病需要戒酒等。妊娠急性脂肪肝和溶血、肝酶升高、血小板减少综合征所致急性肝衰竭，应尽快终止妊娠，终止妊娠可改善孕妇的预后，经过综合治疗，一般不需要肝移植[1-2]。

2 预警与预后的动态评估

早期预警、及早干预及准确评估对于改善患者的预后十分重要。以肝衰竭为例，临床上分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。不同病因、不同类型和分期的肝衰竭主要临床特征也存在一定差异，患者或以肝功能衰竭为主，或以肝外脏器衰竭为突出表现。肝衰竭的发生、发展及其转归是不断演变的动态过程，严重的免疫炎症反应、氧化应激、缺血性损伤、内毒素血症等多种机制参与推动疾病不断进展。其中，重度全身炎症反应、宿主免疫缺陷或麻痹是驱动重症肝病患者发生多器官衰竭的重要因素，多器官衰竭是导致患者死亡的重要原因。密切动态监测各项指标的变化有助于了解疾病的进展，评估-预警-干预应贯穿疾病诊治的全过程，这对于及时调整治疗、改善患者的预后是十分重要的。有关预警及预后评估体系的文献[3]已有不少，在此不再赘述。特别需要关注的是对于急性肝损伤患者，如短期内出现肝性脑病尤其是Ⅱ度以上者常提示肝功能急剧恶化，可作为急性肝衰竭或病情急性进展的重要预警。急性重症患者尤其是急性(暴发性)肝衰竭患者病情恶化迅速，具有高度的不可预测性，常在数小时有显著变化。建议此类患者应考虑转至经验丰富的医疗机构或ICU进行救治。

3 宿主免疫功能障碍与感染的防控

感染是重症肝病常见的重要并发症，也是导致病情恶化的重要因素之一。即使是病情相对稳定的慢性肝病，一旦合并感染常诱发多器官衰竭，病情进展凶险，病死率明显提高。肝病患者对细菌、真菌感染的易感性与宿主免疫功能障碍、肠道微生态紊乱、基因易感性等密切相关[4]。肝硬化相关免疫功能障碍可表现为系统性炎症和免疫缺陷综合征。来自肠道细菌的病原体相关分子模式和(或)损伤相关分子模式，可激活免疫系统，加重系统性炎症。持续性刺激后，“促炎”表型转换为“免疫缺陷”表型，出现免疫麻痹，进一步增加感染的风险，可导致多器官衰竭。除了细菌感染，真菌感染亦不能忽视。肝硬化患者真菌感染的发生率达2%～15%，且病死率高。因此，临床上一定要提高细菌和真菌感染的警觉性，密切监测，严格无菌操作尤其是规范侵入性操作，合理使用抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂，同时做好社区及院内感染及高危人群的防控。一旦发生感染，在综合分析患者疾病特点、病原体感染等信息基础上，早诊断、早治疗，及时进行科学合理、充分有效的抗感染治疗。

免疫炎症因素在重症肝病的发病机制中占有十分重要的地位，但仍有许多具体问题尚不十分清楚。不同病因、不同分型与分期以及疾病的不同阶段的肝衰竭患者，其临床病理特征存在很大差异。因此，基于重症肝病免疫学特点的免疫干预策略十分重要但又十分复杂，临床上一定要严格掌握好激素等免疫干预措施的指征，合理使用。本期专家论坛特别邀请韩英教授、孟庆华教授分别就慢加急性肝衰竭的免疫治疗，肝衰竭患者激素治疗的时机、安全性和疗效做专题阐述，从而使我们对肝衰竭不同类型、不同分期的免疫学特征及治疗措施有更加深刻的思考。

4 器官损伤及其并发症的防治

多器官衰竭是导致重症患者死亡的重要原因，近年来国内外不少重症肝病的指南均特别强调了器官功能损伤及其并发症的防治[1-2]。本文仅以急性肾损伤、肝性脑病为例做一概述。

4.1 急性肾损伤/肝肾综合征 急性肾损伤很常见，其发生的主要危险因素包括高龄、低血压、全身炎症反应综合征、感染、肾毒性药物等。预防策略主要包括纠正低血压、积极治疗感染、避免应用肾毒性药物、谨慎实施需要静脉造影的放射性操作等。白蛋白或联合特利加压素等血管收缩剂被推荐为肝肾综合征的一线治疗方案。严重者建议立即启动肾脏替代治疗。

4.2 肝性脑病 根据基础肝病的严重程度等因素，肝性脑病大致可分为A、B和C三种类型，West-Haven分级标准和格拉斯哥昏迷量表是临床最常用的判断肝性脑病严重程度的分级方法。及早发现轻微肝性脑病，准确分型和分级对于治疗方案的选择及预后判断具有十分重要的意义。急性肝衰竭如伴有颅内高压脑水肿，常提示病情危急，预后不良。而伴有门体分流的肝硬化肝性脑病多不伴有脑水肿，可呈现反复发作的慢性过程。

5 人工肝支持系统与肝移植

肝移植是治疗重型肝病最有效的方法，人工肝支持系统成为通向肝移植的桥梁。人工肝支持系统、血液净化技术可以改善机体紊乱的内环境及免疫炎症状态，从而有利于受损脏器功能的改善和受损肝脏的再生。肝衰竭和急性失代偿期肝硬化的发病机制与主要临床特征也支持人工肝及血液净化技术在重症肝病救治中的重要地位，该疗法有助于改善患者病情、提高早中期肝衰竭患者的生存率业已得到临床实践的肯定。中华医学会感染病学分会2016年更新了《非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南》[5]，对于进一步规范我国人工肝的治疗具有重要的指导作用。但临床上仍面临许多挑战，高质量的循证医学证据有待进一步加强。如何优化组合、创制新的治疗模式，如何精准指导患者的规范化、个体化治疗等一系列问题亟待解决。本期专家论坛特别邀请陈煜教授、丁义涛教授分别就血浆紧缺下的人工肝治疗新模式、生物人工肝和肝移植进行专题阐述，必将有助于大家共同努力，推动治疗新模式研究与实践的新浪潮。

6 营养管理

肝脏是人体新陈代谢的中枢器官，肝硬化尤其是重症患者存在复杂的营养代谢异常和中重度的蛋白质-能量营养不良，营养不良是影响患者预后的重要因素。作为营养不良的一种形式，骨骼肌减少症受到广泛关注。骨骼肌质量的减少、力量的减弱，不仅导致患者体力与生活质量的下降，还会影响患者的预后。失代偿期肝硬化通常有30%～45%的患者存在消瘦和肌少症[6]。肝衰竭患者高分解代谢更加明显，其营养代谢异常更为突出，脂肪和蛋白质消耗均很明显。肝硬化合并肌少症的患者比不合并者的生存率明显降低，脓毒症相关的病死率更高[2，7]。合并肌少症的肝癌患者生存率低、复发率高[8]。

营养管理主要包括营养风险筛查、评定与干预等环节。近些年来，国内外相关学术组织颁布了一系列肝病相关的肠外肠内营养指南或共识。2016年美国重症医学会、美国肠外肠内营养学会更新了《成人危重症患者营养支持治疗实施与评价指南》[9]。2017年我国学者结合国内外相关指南或共识意见以及我国临床经验颁布了《慢性肝病患者肠外肠内营养支持与膳食干预专家共识》[10]。本期专家论坛特别邀请郑昕教授就重症肝病的营养治疗专题阐述。这些对于指导重症肝病的营养管理具有十分重要的意义。当然临床实践过程中仍需要结合患者的实际以及疾病的诊治情况综合考虑，从而制订科学可行的规范化和个体化方案。营养风险筛查目前多采用NRS-2002工具进行。营养评定常用的评价方法主要有实验室指标、直接人体测量参数、主观全面评价等评定工具。

科学合理的营养治疗有助于延缓疾病进程、加速患者的康复。重症肝病患者不仅存在严重的蛋白质-能量营养不良，且常合并多种并发症，因此制订营养干预方案时，需要综合考量，还要结合患者的耐受性等因素。肝衰竭患者的能量供应量可按35～40 kcal·kg-1·d-1计算，其中给予蛋白1.5～2.0 g·kg-1·d-1。 有学者建议应用营养密集方法(1.5～2.0 kcal/ml)来满足重症患者的能量需求，做好肠内营养和肠外营养的结合，尤其要注意肠道功能的合理利用。补充支链氨基酸，有助于降低慢性肝病患者肝性脑病的发生，改善营养状况，增强患者对蛋白质饮食的耐受性。重症患者易发生低血糖，低血糖的预防与治疗十分重要，建议每日摄入50%～70%的碳水化合物。鼓励少食多餐，提倡晚间加餐。适当补充其他营养成分，注意营养的均衡。

近年来，有关肝病尤其是重症患者的代谢特征及其内在机制的研究不断增多。有研究[11]发现血清瘦素与终末期肝病患者营养不良相关。Nie等[12]探讨了乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者血清代谢组学特征及不同转归患者的动态变化。Ye等[13]发现血清甘油磷酸胆碱、鸟氨酸、葡萄糖醛酸、甘油磷酸丝氨酸和牛磺胆酸等多种代谢产物可能是评估乙型肝炎肝硬化患者营养状况和代谢特征的重要指标。相信随着研究的不断深入，必将有助于完善目前的营养管理策略。

7 其他

7.1 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF) 全身炎症反应综合征是慢加急性肝衰竭发生、发展的重要驱动因素，但持续的炎症刺激，会导致宿主免疫缺陷或免疫麻痹，脓毒症是慢加急性肝衰竭中晚期患者的重要特征。近年来，G-CSF治疗慢加急性肝衰竭的研究不断增多，研究[14-16]表明G-CSF治疗可动员骨髓干细胞，刺激肝脏自分泌及旁分泌，具有抗炎和免疫调节作用，并可改善中性粒细胞的吞噬作用和细菌杀伤作用，从而有助于改善慢加急性肝衰竭的免疫功能，减少脓毒症的发生，降低短期病死率。未来有必要开展更为规范及深入的研究，进一步验证G-CSF的疗效与安全性，探索合适的治疗时机、剂量与疗程。

7.2 非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blocker，NSBB) NSBB作为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的一级预防和二级预防经典药物在临床应用已有多年历史。2010年Serste等[17]发现NSBB可能对肝硬化顽固性腹水的预后存在负面影响。也有研究[18]发现NSBB可增加终末期肝硬化患者急性肾损伤的发生率，增加自发性腹膜炎的病死率。上述结果促使临床上对NSBB类药物的应用更加谨慎，有学者提出了NSBB治疗时间窗的概念，认为失代偿期肝硬化存在明显的血流动力学异常，肾脏等重要脏器的灌注有所减少，而β受体阻滞剂有可能会加重这种影响。但近来也有不少研究得出不同的结论，发现NSBB可减少肝硬化患者的肠道细菌易位，发挥额外的抗炎作用。Mookerjee等[19]发现，入组病情较轻的慢加急性肝衰竭患者应用NSBB能降低系统性炎症的程度和28 d病死率。有研究[20]发现上述结果的差异可能与NSBB的类型和剂量大小有关，与传统的NSBB(普萘洛尔或纳多洛尔)相比，卡维地洛还可阻滞α1受体，降低动脉压能力更强，可能会对部分重症患者不利。不同剂量的NSBB产生效果也存在一定差异，小剂量的普萘洛尔(<80 mg/d)似乎是安全的，有助于减少病死率，而大剂量(>160 mg/d)会增加病死率[21]。目前认为，NSBB仍可用于肝硬化患者静脉曲张出血的一级预防和二级预防，但需要密切监测血压、肾功能以及有无感染。低剂量的经典NSBB药物对于伴有重度或顽固型腹水肝硬化患者似乎是安全的，但卡维地洛因其降压作用明显不适合用于此类患者。总之，重症肝病患者的NSBB类药物的应用尚存争议，药物的合理种类、剂量、干预的时机与疗程仍需进一步研究。

7.3 干细胞移植 干细胞移植作为治疗重症肝病的重要补充手段，一直是关注的热点。初步研究[22]已经显示出令人鼓舞的近期结果，但细胞移植数月后常常表现为功能的下降，其长期疗效尚待进一步明确。此外，细胞治疗联合人工肝或肝移植的探索不断增多。虽然目前该领域有许多问题需要解决，但作为治疗重症肝病的一种新策略值得进一步研究。

8 总结

重症肝病及其并发症的管理与患者的预后密切相关，临床上需要密切动态监测各项指标的变化，评估-预警-干预应贯穿疾病诊治的全过程。重症肝病的诊治仍面临许多挑战，未来需要开展更加规范严谨的研究，进一步探索新的诊治手段，不断丰富目前的临床管理策略，从而进一步降低重症患者的病死率。

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引证本文：LYU JY, HAN T. Hotspots in clinical management of severe liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1617-1620. (in Chinese) 吕佳昱， 韩涛. 关注重症肝病临床管理的热点问题[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1617-1620.

(本文编辑：王 莹)

Hotspotsinclinicalmanagementofsevereliverdiseases

LYUJiayu,HANTao.

(DepartmentofHepatologyandGastroenterology,TianjinThirdCentralHospital,TianjinMedicalUniversity,TianjinKeyLaboratoryofArtificialCell,TianjinInstituteofHepatobiliaryDisease,Tianjin300170,China)

Severe liver diseases such as liver failure and acute decompensated cirrhosis have critical conditions and high mortality rates, and the prognosis of such patients is closely associated with early warning, timely dynamic assessment, and comprehensive and effective therapy. The patients require a series of effective clinical management measures for elimination of causative factors, organ support, and prevention and treatment of complications. Medical treatment-artificial liver-liver transplantation is an important modality for severe liver diseases. Granulocyte colony-stimulating factor, stem cell therapy, and bioartificial liver have a promising future, while there are still controversies over non-selective β-blocker. This article reviews the hotspots in the clinical management of severe liver diseases.

liver failure; liver cirrhosis; liver, artificial; liver transplantation; diagnosis; treatment; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.001

2017-07-07；

：2017-07-07。

吕佳昱(1991-)，女，医师，主要从事肝脏疾病的临床与基础研究。

韩涛，电子信箱：hantaomd@126.com。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1617-04