《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》解读

李 照， 朱继业

(北京大学人民医院 肝胆外科， 北京 100044)

《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》解读

李 照， 朱继业

(北京大学人民医院 肝胆外科， 北京 100044)

肝肿瘤； 诊断； 治疗； 诊疗准则

我国是肝癌大国，全球每年一半以上的新发肝癌病例发生在中国。我国的肝癌患者有其自身的特点，多具有肝炎和肝硬化背景，这与肿瘤的治疗方式选择和预后密切相关。国家卫生和计划生育委员会在2011年发布了我国原发性肝癌诊疗规范[1]，倡导以外科为主的多学科联合的综合治疗。这部具有中国特色的肝癌诊疗规范的出台有非常重要的现实意义，它为全世界的肝癌诊治提供了中国经验。近些年随着对该规范不断的深入应用，国家卫生和计划生育委员会再次组织专家对2011版的诊疗规范进行了修订，并于2017年6月发布了最新的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[2]，现就新版规范的更新部分进行解读。

1 提出了符合中国国情的中国肝癌分期

肝癌的分期对于预后的评估和选择合理的治疗方案具有重要意义。影响肝癌患者预后的因素很多，包括肿瘤因素、患者一般情况及肝功能储备情况等，国际上已有多个不同的肝癌分期标准，如巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、TNM分期、日本肝病学会(JSH)分期、亚太肝病学会(APASL)分期等等，各类分期之间差异明显，难以统一。2017年新版规范依据中国的具体国情及临床实践积累，根据患者的全身状况、肝功能情况、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤大小等特征将肝癌进行分期，同时基于不同分期列出了不同的治疗方法，其中适当扩大了肝癌手术切除的适应证，肝癌肝移植的适用条件也相应放宽，形成了一套为我国肝癌患者量身定制的肝癌分期和治疗选择系统。

一直以来，BCLC分期在国际范围内被广泛采用。但是，中国与西方国家相比，肝癌患者在病因、肿瘤生物学行为、治疗方法选择以及预后等方面都存在明显差异，而BCLC分期过于苛刻，一些可外科手术切除的肝癌患者只能得到介入、化疗等姑息治疗，因此不少学者提出BCLC分期并不适合中国国情。

其次，在另一种国际常用的肝癌TNM分期中，它主要根据肿瘤的大小、数目、血管侵犯、淋巴结侵犯和有无远处转移进行分期，而这种分期是一种术后分期方法，淋巴结转移与否往往要依靠手术才能得知，同时我国肝癌患者多半合并有严重的肝硬化，肝脏储备功能差，而肝脏储备功能的强弱显著影响了肝癌治疗方法的选择和患者的预后，但TNM分期并没有考虑这个因素。

相比于之前的几种国外肝癌分期，中国肝癌分期的显著优点是为全身状态相对较好，但肿瘤数目较多(≥4个)或较大(>5 cm)甚至血管侵犯的患者提供了手术治疗或消融治疗等根治性治疗的机会，大大改善了这类患者的预后。

2 影像学技术的进展在肝癌诊断标准中的体现

近年来医学影像学发展迅速，新版规范在肝癌的诊断方面也较2011版有所变化。在肝癌诊断的基本前提不变的情况下，即“具有肝硬化以及HBV和(或)HCV感染证据”，辅助检查由2项增加到4项，增加了超声造影和普美显核磁的影像检查，凸显了影像学技术进步对肝癌精准诊断所做的贡献。因普美显造影剂具有独特的EOB基团，随血流进入肝脏后可被肝细胞特异性吸收，没有或者仅有很少功能性肝细胞的病灶，比如囊肿、血管瘤、转移瘤和绝大部分肝细胞癌无法摄取普美显，这样无强化的病灶与强化的正常肝细胞间产生明显对比，更加容易发现微小病灶，尤其是<1 cm的病灶[3]。这些信息将有助于肝癌的早期发现，提高肝脏占位性病变诊断的敏感度和特异度，为鉴别异型增生结节、局灶结节样增生和早期肝癌提供了良好的诊断方法。

3 针对新的肝癌分期重新规范了各种不同治疗方法的适应证

外科治疗仍是根治肝癌的主要方法。新版规范在肝切除的适应证中摒弃了2011版中“姑息性肝切除”的称谓，指出肝脏储备功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证。对于直径≤3 cm的肝癌，切除和消融疗效相差不大，但仍倾向于外科手术切除。在部分Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果，同时建议对一些特殊Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者采取手术切除联合消融、放疗等其他治疗方法。

新版规范对肝切除患者的肝脏储备功能评估更加精细，对切除后余肝体积占标准肝体积的百分比进行适当的放宽，拓宽了肝切除的适用范围。同时通过术前介入治疗使部分患者的肿瘤缩小后再切除、经门静脉栓塞使余肝代偿性增大后再切除、使用联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术以及术中联合消融等方法大大提高了肝癌外科手术的可切除性。外科切除指征适当放宽也反映到腹腔镜肝切除的指征变化上，除了沿用病变位于Couinaud Ⅱ、Ⅲ、Ⅳb、Ⅴ、Ⅵ段外，指出只要病变大小不影响第一和第二肝门的解剖，经验丰富的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3叶切除和CouinaudⅠ、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。与2011版规范相比，新版规范中肿瘤大小和手术切除范围适当增大，一定程度上拓宽了腹腔镜肝切除的适应证，使得肝切除治疗进一步向微创化迈进。

新版规范将肝移植列为肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿期肝硬化背景、不适合手术切除的小肝癌患者。关于肝癌肝移植标准，国内尚无统一认识，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。所以新版规范中继续沿用美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准作为现阶段我国肝癌肝移植的推荐标准。仔细比较后发现，2011版规范更倾向于对能耐受肝切除手术的患者优先考虑肝切除术，而2017版则未强调这一点，只要满足UCSF标准的肝癌患者均可采用肝移植治疗。

在肝癌的根治性治疗手段中，手术仍是首选，局部消融是作为手术切除之外的另一种治疗选择。局部消融治疗适用于单个肿瘤直径≤5 cm；或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3 cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移的患者。较2011版相比，新版规范鼓励对于不能手术切除的患者，可采取消融联合其他治疗方法。

介入治疗被认为是肝癌非手术治疗的最常用方法之一，适用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的部分患者，多作为手术治疗和消融治疗的联合治疗手段应用。2017版规范在介入治疗禁忌证中增加了肾功能障碍标准，即肌酐>2 mg/dl或者肌酐清除率<30 ml/min的患者不能应用介入治疗。

值得一提的是，新版规范中肯定了肝癌的放射治疗效果。对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌患者，放射治疗能够使一部分患者肿瘤缩小或降期，从而获得手术切除机会。对肝外转移的患者，放射治疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期[4]，这使得放射治疗有了更广的应用范围。

对于肝癌的系统化疗、靶向治疗、免疫治疗及中医药治疗方面，新版规范中变化不大，对于不能手术切除的晚期肝癌总体原则是提倡综合治疗，因为单一治疗效果有限，建议多种治疗方法联合应用。

4 结语

近些年来，虽然肝癌的临床治疗和基础研究均取得了显著的进步，但是肝癌诊治仍面临严峻的挑战。相信在新的肝癌诊疗规范的指引下，多学科之间的配合将更加紧密，各种治疗方法的应用将更加规范。而如何根据患者的具体病情，制订最佳的个体化治疗方案仍需要在新规范的基础上不断总结临床经验，各个治疗中心和各个学科更应加强相互交流，开展多中心的随机对照临床和基础研究，进一步完善现有的肝癌诊疗规范，共同提高我国肝癌诊治的水平。

[1] Ministry of Health of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. (in Chinese) 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(11): 1141-1159.

[2] National Health and Family Planning Commission of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1419-1431. (in Chinese) 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1419-1431.

[3] ZENG MS, YE HY, GUO L, et al. Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging for focal liver lesions in Chinese patients: a multicenter, open-label, phase III study[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2013, 12(6): 607-616.

[4] ZHOU LY, ZENG ZC, FAN J, et al. Radiotherapy treatment of adrenal gland metastases from hepatocellular carcinoma: clinical features and prognostic factors[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 878-886.

引证本文：LI Z, ZHU JY. An interpretation of diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1655-1657. (in Chinese) 李照, 朱继业. 《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》解读[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1655-1657.

(本文编辑：朱 晶)

·国外期刊精品文章简介·

神经肽P物质通过差异性调节肝星状细胞和胆管细胞的衰老促进肝纤维化的发生

【据《Hepatology》2017年8月报道】题：神经肽P物质通过差异性调节肝星状细胞和胆管细胞的衰老促进了肝纤维化的发生：一项关于细胞衰老在胆汁淤积性肝纤维化中作用的研究(作者 Wan Y等)

胆汁淤积性疾病如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)是临床难治性疾病，两者最终都会导致肝硬化和肝衰竭。神经肽P物质曾被报道通过作用于神经激肽Ⅰ型受体(NK-1R)促进了胆总管结扎(BDL)小鼠的胆管增生以及促进胆管癌细胞的生长。在本项研究中，来自西南医科大学的Wan等利用NK-1R基因敲除(NK-1R-/-)小鼠和正常野生型小鼠给予BDL手术或对照处理的动物模型，多药耐药基因2敲除(Mdr2-/-)小鼠给予腹腔注射NK-1R的拮抗剂(L-733,060)或对照处理的模型，以及正常野生型小鼠给予腹腔注射神经肽P物质或对照处理的动物模型进行了研究，旨在阐明神经肽P物质是否调节了胆汁淤积性肝纤维化的发生发展。

在体实验结果表明，速激肽前体1(TAC1，编码神经肽P物质的表达)和NK-1R的基因表达在BDL 和Mdr2-/-小鼠肝脏的表达都较正常对照组显著升高。PSC患者的肝内TAC1和NK-1R的表达以及血清中神经肽P物质的水平也较正常健康人明显升高。减弱的天狼星红染色，降低的纤维化相关基因和蛋白的表达以及血清中和胆管细胞上清液中降低的转化生长因子(TGF)β1的水平，都表明NK-1R基因的敲除减轻了BDL 诱导的肝纤维化和给予L-733,060处理也降低了Mdr2-/-小鼠的肝纤维化。而且，作者观察到NK-1R基因的敲除和L-733,060处理后减轻胆汁淤积性纤维化的作用与肝星状细胞的衰老增加和胆管细胞的衰老减少有关。在离体实验中，L-733,060 的处理抑制了神经肽P物质诱导的肝星状细胞和胆管细胞中纤维化相关基因的表达。同时，L-733,060 的处理部分逆转了神经肽P物质刺激引起的肝星状细胞衰老相关基因的表达减低和胆管细胞中衰老相关基因的表达升高。

综上，神经肽P物质通过作用于NK-1R减少了肝星状细胞的衰老和增加了胆管细胞的衰老，从而促进了胆汁淤积性肝纤维化的发生。

(西南医科大学 万英， 南方医科大学 黄巧冰 报道)

Aninterpretationofdiagnosis,management,andtreatmentofhepatocellularcarcinoma(V2017)

LIZhao,ZHUJiye.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044,China)

liver neoplasms; diagnosis; therapy; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.006

2017-07-27；

：2017-07-27。

李照(1982-)，男，副主任医师，博士，主要从事肝癌的临床与基础研究。

朱继业，电子信箱：gandanwk@vip.sina.com。

R735.7

：B

：1001-5256(2017)09-1655-03