斑马鱼在药物毒性评价中的应用

段 蕊，吴昊泽

（天津药物研究院新药评价有限公司，天津 300301）

斑马鱼在药物毒性评价中的应用

段 蕊，吴昊泽

（天津药物研究院新药评价有限公司，天津 300301）

目前在国内的新药研发领域，迫切需要建立有效而又经济的药品早期安全性能评价体系，在临床之前进行试验阶段，药品的研发主要的研究对象是细胞，通过细胞对药物以及体外实验。使用这种方法的优势在于高效并且快速，但是也是有很多缺陷，所以在对药物进行研发的过程中，需要一种动物模型作为实验对象，来整体评价药物的安全性。本文就斑马鱼在药物毒性评价中的应用进行分析，以供参考。

斑马鱼；药物早期安全性评价；毒性评价

斑马鱼模型作为新药筛选的体内实验生物，具有预测性好，并且经济快速的特点，是体内实验的最佳实验题，目前有很多医药研发机构已经广泛的时候斑马鱼作为药物毒性与安全性评价的实验动物。

1 斑马鱼的生物学特点及其在药物早期安全性评价中的优势

斑马鱼作为一种常用的生命科学研究模式生物，对体内实验以及体外实验的缺陷都能够很好的弥补，并且经过基因分析，斑马鱼与人类的基因相似率高达87%，具有很高的同源性，与哺乳类动物相比，斑马鱼的信号传导以及生理结构和功能方面都非常相似，也就是说利用斑马鱼作为新药毒性和安全性评价的筛选结果准确率基本等同于人体。另外，在进行实验的过程中，斑马鱼可以作为整个实验全程的生命体，能够准确的对药物在体内的分布情况、吸收情况、代谢以及排泄等生理动态方面提供准确的信息，因此使用斑马鱼作为药物早期的安全性评价是非常可靠的。一般情况下，斑马鱼的提醒都比较小，这样不但可以减少药物的用量，更是具有容易饲养的优势。

给药的过程可以使用多种方式，通畅情况下是将药物溶解到水环境中，然后斑马鱼通过皮肤以及鱼鳃直接将药物吸收。对于难溶于水环境的药物，在给药的过程中使用注射的方式在其静脉或者是卵黄囊中。另外，斑马鱼幼鱼受精72小时以后就可以吞咽，也可以使用口服给药的方式进行。成年斑马鱼一般使用口服给药的方式，通过在口中插管进行给药。

由于斑马鱼的繁殖速度以及产量都非常高，一对成年斑马鱼每次产生的受精卵多大100～300个，可以满足体内实验所需要的大量单组实验生物，在统计学上可以得到更加准确的评价效果。所以斑马鱼在药物的毒性以及安全性评价过程中，不但具有单次实验给药量少、经济以及周期短的特点，更是具备了与哺乳动物基因同源性的特点。

2 斑马鱼模型在毒性评价中的应用

2.1 斑马鱼模型在发育毒性评价中的应用

运用斑马鱼作为药物毒性与安全性评价之前，斑马鱼是作为发育遗传领域的实验生物模型。上个世纪五十年代，Hisaoka等就斑马鱼的毒性与安全性评价领域进行了深入的研究，同时发现巴比妥酸和二乙巴比妥酸等药物都会对斑马鱼的正常发育产生非常大的影响。在斑马鱼的发育过程中，其脏器以及生理系统都有着非常高的药物敏感度，极易出现畸形的现象，但是斑马鱼的生命非常顽强，在心血管出现畸形的状态下能够存活的非常久，所以对于药物的毒性评价非常好。斑马鱼的胚胎检测技术在1996年就被欧洲经济合作与发展组织作为检测标准进行药物毒性的检测，并且根据实验情况进行编制了操作指南。在给药处理过程中，由于斑马鱼的胚胎是透明的，可以对斑马鱼的胚胎使用荧光跟踪以及活体颜料等方法进行实时跟踪，可以更加直观的对斑马鱼胚胎的心跳、血液循环以及细胞运动等方面进行深入的研究。

2.2 心血管毒性评价

在进行心血管毒性评价的过程中，由于斑马鱼的幼鱼身体是透明的，所以在血液循环以及心脏方面通过荧光跟踪等方式可以进行更加直观的观察，对其药物的堆积情况也能之间的观察到，这样对于心脏畸形以及血栓等药物引起的病症方面能够及其方便的找到。通过斑马鱼对于药物心血管毒性以及机体安全性评价，可以对心脏以及血管的各种病症指标进行评价，非常直观并且效率。在我们已知的14类对哺乳动物心血管产生的毒性评价方面与3类无毒害的药物进行评价，发现这14种药物均会对斑马鱼的心脏以及血管方面产生毒性，其中氯氮平等12种药物均会造成斑马鱼心率下降并且伴有心率不齐的现象，环磷酰胺以及红霉素等会对斑马鱼造成心率明显减慢的毒性。在给药量达到亚致死量的浓度下，米托蒽醌、特非那定、氯米帕明和甲硫哒嗪均会使得斑马鱼出现心包水肿甚至是心脏出血的情况。通过研究发现，在进行心血管药物毒性与安全评价过程中，在特异性、敏感性以及成功率方面均达到了100%，所以在毒性评价方面，使用斑马鱼生物模型具有非常重要的价值。

综上所述，在众多的动物模型中，斑马鱼作为一种安全性与毒性评价最为有效的方法，受到了广泛的关注。在医药机构对新药进行早期开发阶段，具有非常重要的作用，可以有效并快速的筛选药物，降低新药的研发成本以及研发周期，并且能大大提高新药的研发成功率，再结合各种先进的造影技术甚至是纳米技术，形成更加完善的新药评价体系。

[1] 史慧勤.药物神经毒性评价斑马鱼模型的建立及氯胺酮神经发育毒性机制研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2012.

[2] 陈汝家,朱俊靖,周盛梅,辛艳飞,宣尧仙,李春启.斑马鱼模型在药物毒性与安全性评价中的应用[J].毒理学杂志,2012,03:224-228.

[3] 刘可春,孙 晨,王希敏,侯海荣.斑马鱼模型在药物早期安全性评价中的应用[J].山东科学,2014,05:1-8+13.

本文编辑：吴 卫

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ISSN.2095-8242.2017.22.4342.02