蛋白质精氨酸甲基转移酶5表观调控cccDNA抑制HBV复制

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蛋白质精氨酸甲基转移酶5表观调控cccDNA抑制HBV复制

【据《Hepatology》2017年6月报道】题：蛋白质精氨酸甲基转移酶5通过表观调控cccDNA转录及干扰pgRNA包装抑制HBV复制(作者Zhang W等)

目前认为，慢性HBV感染难以治愈的根本原因之一在于HBV感染肝细胞后会在细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)，并以微小染色体结构形式稳定存在，是病毒持续转录复制及停药复发的源头。已有证据表明组蛋白乙酰化修饰有助于cccDNA转录，但对组蛋白甲基化是否影响cccDNA转录活性及相关宿主因子尚不明确。

复旦大学袁正宏研究员课题组通过筛选系列宿主甲基转移酶及去甲基化酶，鉴定到蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)可显著抑制cccDNA微小染色体的转录。在HBV感染细胞模型中，发现PRMT5可在病毒核心蛋白的辅助下相对特异地结合至核内cccDNA微小染色体，并在Brg1相关hSWI/SNF染色质重塑子的参与下介导cccDNA组蛋白H4第3位精氨酸(H4R3)的对称双甲基化修饰(H4R3me2s)，由此导致RNA聚合酶Pol Ⅱ结合至cccDNA减少进而抑制cccDNA转录。进一步在慢性乙型肝炎患者肝穿刺标本中确认cccDNA上H4R3me2s的含量与cccDNA转录活性呈显著负相关。此外，PRMT5还被发现可以甲基转移酶活性非依赖的方式在细胞浆与HBV聚合酶蛋白的逆转录酶及RNA酶H结构域结合、阻碍HBV聚合酶参与病毒前基因组RNA的包装，进而抑制病毒核心颗粒DNA的产生。

该研究首次揭示组蛋白的甲基化也可影响ccc DNA转录，PRMT5蛋白可通过表观调控cccDNA微小染色体转录活性抑制HBV复制。这加深了对cccDNA微小染色体表观调控及宿主限制病毒复制的认识，同时为新型抗HBV手段的开发提供了潜在靶点和理论基础。

(复旦大学 袁正宏 报道)