射血分数保留的心力衰竭的治疗进展

张彬，张恒

（蚌埠医学院附属第一医院心内科，安徽蚌埠233004）

·综述·

射血分数保留的心力衰竭的治疗进展

张彬，张恒

（蚌埠医学院附属第一医院心内科，安徽蚌埠233004）

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）目前已受到大多数心血管医生的关注。作为一种和射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）不同的心力衰竭类型，HFpEF的易患人群、病理生理机制和临床特征均有不同。HFpEF的治疗是目前整个心血管系统中少有的缺少循证医学证据支持的领域。

心力衰竭；射血分数保留；治疗

心力衰竭（heat failure，HF）是各种心血管疾病的终末阶段。2016年欧洲心脏病学会（ESC）急性与慢性HF诊断与治疗指南将HF分成三种类型：射血分数下降的HF［heat failure with reduced ejection fraction，HFrEF；左心室射血分数（left ventricular ejection infarcion，LVEF）＜40%］、射血分数中间值的HF（heat failure with midrange ejection fraction，HFmrEF；LVEF＜40%49%）、射血分数保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF；LVEF≥40%）［1］。关于HFpEF的诊断，医学界尚未达成共识，以往的临床试验一般将HFmrEF归于HFpEF。据统计，HFpEF患者可占到HF人群的50%［2］。相比HFrEF，HFpEF患者年龄更大，女性更多见，多患有原发性高血压（高血压）、糖尿病、心房颤动及心肌缺血［3］。HFpEF的总体病死率与HFrEF相当，虽然HFpEF的大部分死亡是心血管性死亡，但与HFrEF相比，HFpEF的非心源性病死率和住院率较高［4］。

HFpEF诊断较困难，缺乏可靠生物学标志物。HFpEF左心室不大，脑钠肽/氨基末端脑钠肽前体往往不高或仅轻度升高。因此，诊断HFpEF主要依据HF患者的症状和体征、LVEF保存及存在心脏结构性改变和（或）舒张功能障碍证据，而老年人HF主要症状（如气急）常与其他状况（如呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、心肌缺血、衰老等）混淆。近10年来针对HFrEF的治疗措施应用于HFpEF患者并未得到令人满意的效果。目前，国际指南公认HFpEF的治疗缺乏证据，现有HF的治疗措施并不能改善HFpEF的发病率和病死率。欧洲心脏病学会（ESC）推荐使用利尿剂减轻容量负荷，缓解呼吸困难和水肿；积极控制高血压；治疗心房颤动；纠正贫血；必要时进行冠状动脉血运重建，防治心肌缺血。本文就HFpEF最新治疗进展进行综述。

1药物治疗

1.1肾素血管紧张素系统拮抗剂

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）被视为治疗左心室收缩功能减低的HF的核心药物，使用肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）拮抗剂可以抑制血管紧张素Ⅱ的致心肌肥厚和促纤维化作用。近年来先后完成3项使用ACEI或紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）治疗HFpEF的大型临床试验，探讨RAS拮抗剂能否改善HFpEF的进展及预后。结果显示心功能改善、运动耐量增加，但在降低HF住院率、心脏主要终点事件及二级终点事件上无统计学意义（P＞0.05）。CHARM Preserve实验入选3 023例有症状但LVEF＞40%的患者随机接受坎地沙坦或安慰剂治疗。该实验观察到HF住院率降低，但未能降低心脏性死亡终点事件［5］。PEP CHF实验入组850例LVEF＞40%的老年患者并行超声心动图发现舒张功能障碍。实验结果虽然显示心功能显著改善、6 min步行距离显著增加，但未观察到应用培哚普利组治疗3年患者主要复合终点发生率的降低［6］。首个大规模治疗HFpEF的前瞻性随机双盲安慰剂对照I-PRESERVE实验纳入4 128例LVEF＞45%的老年HF患者，随机分为应用厄贝沙坦300 mg/d组与安慰剂组，随访50个月。结果发现厄贝沙坦组未能降低主要终点病死率、心血管住院率和预先设定的二级终点发生率［7］。最近一项瑞典的HF前瞻性注册研究显示，RAS拮抗剂可以降低HFpEF患者的全因病死率［8］。

1.2β受体阻断药

β-受体阻断药能减慢心率从而延长舒张期，对左心室异常僵硬者延长松弛的同时增加舒张期充盈及改善心肌灌注。OPTIMIZE试验发现，卡维地洛能改善LVEF＞40%HF患者心功能状态，降低心血管住院率［9］。SENIORS试验共纳入2 128例年龄＞70岁既往有HF病史的患者，检验奈必洛尔的效果。对LVEF＞40%的亚组患者随访24个月，与安慰剂组相比，奈必洛尔并不影响其全因病死率及因心血管疾病住院率［10］。瑞士HF注册研究结果显示，HFpEF患者使用β受体阻断药与全因死亡风险降低相关，但是与全因死亡或首次因HF住院的复合终点不相关［11］。

1.3地高辛

DIG试验纳入988例LVEF＞45%的HF患者，随机给予地高辛或安慰剂，37个月随访后两组全因病死率、HF死亡、心血管性病死率以及HF死亡或住院的复合预后事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但观察到HF住院率降低的趋势［12］。

1.4基于炎症反应机制的治疗新策略

2013年Paulus等提出，HFpEF患者易合并肥胖、糖尿病、高血压等疾病，可诱发机体的炎性反应，导致血管内皮功能障碍，从而使心肌细胞一氧化氮（NO）生物利用度的降低，心肌3‘、5’环磷酸鸟苷（cGMP）浓度的降低以及蛋白激酶（PKG）活性低。NO-cGMP-PKG的传导通路在该过程中起中心作用，中断NOcGMP-PKG信号传导通路可导致心肌纤维化、心室壁僵硬度增加、收缩及舒张功能障碍，进一步促进了HFpEF的进展。近年来进行了一系列针对上述传导途径的试探性研究。

1.4.1醛固酮受体拮抗剂AldoDHF研究纳入422例纽约心脏协会（NYHA）心功能2～3级、LVEF＞50%、最大氧耗量＜25 mL·kg1·min1且存在心脏舒张功能障碍的HF患者，随机接受螺内酯25 mg/d或安慰剂治疗［13］。12个月后，和对照组比较，治疗组超声心动图的舒张功能指标和左心室质量指数显著改善，但患者的最大氧耗量、症状和生活质量均无改善。TOPCAT试验进一步评价了螺内酯在HFpEF患者中的疗效，发现螺内酯（平均剂量25 mg/d）未能显著降低主要终点指标（心血管死亡、心脏复苏和HF入院率）［14］。不过，在试验半数的患者中［来自美洲国家（加拿大、美国、阿根廷和巴西）］，螺内酯确实显著降低了主要终点指标的独立组分，包括HF入院率和心血管病死率。

1.4.2磷酸二酯酶-5抑制剂RELAX研究评估了西地那非治疗HFpEF患者的疗效，共纳入216例患者（纽约心脏协会心功能2～3级、LVEF＞50%、平均年龄69岁），经过24周的治疗，与安慰剂相比，该药未能改善患者的症状、临床状态、运动能力和生活质量［15］。此外，西地那非使患者的肾功能恶化。Hoendermis等的研究进一步证实了RE LAX研究关于HFpEF伴相关肺高压患者应用此药无获益的结论。这些结果与以往的单中心研究发现相反。

1.4.3硝酸酯类NEAT-HFpEF研究共纳入了110例HFpEF受试者（LVEF≥50%），平均年龄69岁，57%为女性［16］。受试者前两周不用药（硝酸酯或安慰剂），然后以30 mg/d剂量用药1周，再以60 mg/d剂量用药1周，最后以120 mg/d剂量用药2周（若耐受）。随后受试者对换治疗方法，重复治疗。结果发现，硝酸酯疗法并未改善患者的6 min步行距离、脑钠肽浓度或生活质量。

1.4.4亚硝酸盐Borlaug等［17］纳入了28例HFpEF患者（平均年龄70岁，61%为女性），其中多数患有高血压。受试者随机接受安慰剂或亚硝酸钠输注治疗。结果发现，亚硝酸盐与安慰剂相比可改善肺毛细血管楔压［校正平均值：（19±5）mmHgvs（28±6）mmHg；P=0.0003；1 mmHg=0.133 kPa］，而且亚硝酸盐对运动状态肺毛细血管楔压的影响大于静息肺毛细血管楔压［平均差（8.1±1.4）mmHg；P＜0.0001］。此外，亚硝酸盐不影响心率或收缩压。

1.4.5他汀类药物他汀类药物除调脂作用外，尚有改善血管内皮功能、抗炎症、抗氧自由基、抗增生、抑制神经激素激活等作用，对预防和延迟HFpEF的病理过程至关重要［18］。Fukuta等［19］将137例HFpEF 患者随机分为治疗组和安慰剂组，经过平均21个月治疗和随访后，观察到他汀类药物使总病死率降低。但在GISSI HF试验，瑞舒伐他汀对入组LVEF相对保留的10%患者未观察到益处。新近对270例LVEF＞50%有HF症状的住院患者运用他汀类药物治疗，5年随访显示运用他汀类药物可改善HFpEF患者的存活率，然而平均心血管住院率和总住院率无显著差异。他汀类药物能否使HFpEF患者获益尚待进一步证实。

1.4.6白细胞介素-1受体阻断药Van Tassell等［20］将12例HFpEF患者随机均分为2组，1组接受白细胞介素-1受体阻断药阿那白滞素治疗，另1组接受安慰剂治疗，随访14 d后，接受阿那白滞素治疗的HFpEF患者血浆C反应蛋白浓度显著降低，运动峰值耗氧量明显减少，说明阿那白滞素可降低HFpEF患者全身炎性反应，改善其有氧运动耐量。

1.4.7脑啡肽抑制剂LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂。脑啡肽酶是一种锌依赖型金属蛋白酶，可以降低体内生物活性利钠肽。阻断脑啡肽酶可以提高心肌舒张功能，减少心肌肥大，平衡水钠。PARADIGM HF试验入选301例HFpEF患者，随机予以LCZ696或缬沙坦，观察36周，结果显示，与缬沙坦比较，LCZ696显著降低血浆脑钠肽浓度，但未能改善其舒张功能［21］。目前正在进行的PARAGON-HF试验旨在揭示这种新的复合物能否改善HFpEF患者的预后。

1.4.8伊伐布雷定伊伐布雷定是窦房结起搏内向电流（If）抑制剂，单纯降低窦房结的频率，与其他负性频率药物不同，伊伐布雷定没有负性肌力及血管扩张作用，也不影响心脏的传导系统。小规模的临床试验表明伊伐布雷定增加了患者运动耐量，心室舒张功能得到改善。Kosmala等［22］选取61例HFpEF患者合并心率增快随机给予伊伐布雷定或安慰剂7 d，伊伐布雷定组患者活动耐量明显增加。

1.4.9雷诺嗪 雷诺嗪是一种选择性的慢钠通道阻滞剂，HF时慢钠电流激活、钙超负荷，进而导致左心室舒张压增大，左心室松弛受损，减少冠状动脉向缺血部位的血液供应，而雷诺嗪可阻断该通道。RALI DHF试验入组20例患者，结果显示，静脉注射雷诺嗪24 h，中度改善患者的血流动力学参数，但对心肌松弛无效果。急性期后口服使用13 d，对超声心动图参数、N端脑钠肽前体或运动耐力不产生任何变化［23］。

2非药物治疗

2.1高压氧

基础研究表明，高压氧能增加血管内皮一氧化氮合成，改善血管内皮功能，并下调细胞间黏附分子的表达，抑制内皮细胞与白细胞的黏附，从而减缓动脉粥样硬化的发生、发展。此外，高压氧在改善机体组织供氧的同时，也促进侧支循环的开放与建立，使血管内皮细胞表达多种下位蛋白溶解因子，降低血黏度，改善血流动力学，这些对HF的发病机制具有针对性。高压氧治疗通过对神经体液因子的调节作用从而改善患者血管内皮功能，降低血液黏稠度，改善血流动力学已经得到证实，并应用于临床。一组小样本量的临床试验表明在常规应用药物治疗HFpEF的基础上加用高压氧治疗，能够改善患者的心功能状态、运动耐量、逆转左心室重构，并且能够减少主要心血管事件的发生率［24］。但由于样本量小，观察时间短，是否可降低HFpEF病死率还未可知。

2.2运动锻炼

运动锻炼可能改善慢性HF的症状和生活质量。舒张功能与运动耐量密切相关，而运动锻炼能改善舒张功能，提高峰值耗氧量和改善体能评分，并可逆转心房重构。DHFPilot研究中的64例HFpEF患者随机给予常规治疗或常规治疗联合耐力/阻力训练［25］。3个月后，运动训练组峰值耗氧量增加而单纯常规治疗组无变化。虽然目前尚无大型临床研究评价运动锻炼对HFpEF预后的影响，但有氧运动会使心功能改善，体质量下降，并能在改善高血压及糖尿病控制中获益。

2.3心脏再同步化治疗

目前有许多证据表明，HFpEF患者广泛存在心室舒缩不同步；另外一些研究表明，LVEF正常但存在显著呼吸困难症状并存在显著心室不同步的患者，植入心脏再同步化治疗后左心室舒张末压明显降低，运动耐力增加［26］。改善左心室收缩不同步可能有助于提高HFpEF患者长轴方向收缩和舒张功能，并改善这些患者的症状［27］。但这些结果仍然存在一定的矛盾和争议，有关的研究尚少。

3展 望

3.1基因疗法

以往研究显示，SERCA2a缺乏与HF进展有关，而基因转移疗法则可能改善HF患者的心功能。CUPID研究纳入了39例HF患者，随机进行冠状动脉内注射SERCA2a1型腺相关病毒或安慰剂治疗，以增加心肌细胞内肌浆网钙蛋白的表达，增强对细胞浆内钙离子的调节。3年随访结果发现，基因治疗组复发性心血管事件（心肌梗死、HF恶化、HF住院、应用心室辅助装置、心脏移植及死亡）发生率降低82%。CUPID 2对该发现进行了深入研究，结果发现基因转移疗法并不能减少整体或亚组受试者的HF复发或终点事件［28］。目前，这方面的基础研究较多，但临床研究很少。该方法是否对HFpEF受益值得考虑。

3.2干细胞移植

移植干细胞能够增加心肌细胞数量，修复无功能的心肌，促进血管再生，改善毛细血管的密度和数量。临床实践证实，干细胞的确对心肌梗死后心肌细胞有一定的修复能力。MSCHF试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。选取了60例年龄在30～80岁，纽约心脏协会心功能分级IIIII级，LVEF＜45%患者，随机分为骨髓间质干细胞心肌内注射（MSCs）组和安慰剂组，结果发现严重缺血性HF患者，骨髓间充质干细胞心肌内注射有着一定的安全性，并且能够改善其心功能［29］。然而，其他的干细胞治疗HF的试验未获得类似结果。

3.3晚期糖基化终末产物交联裂解剂

晚期糖基化终末产物（AGEs）是蛋白类和糖类反应形成的，而后形成细胞外基质的交联，左心室舒张硬度的升高与心脏晚期糖基化终末产物的沉积有关。目前已经应用晚期糖基化终末产物交联裂解剂阿拉氯胺进行了一项小型的临床研究。该研究纳入23例老年舒张性HF患者，在16个月的随访后可以观察到舒张功能的改善。这种新的药物是否对HFpEF和糖尿病患者有益还需要大样本的临床试验。

3.4自主神经调节治疗

自主神经功能失衡是HF的重要特征之一，表现为交感神经活性过高和副交感神经活性受抑，自主神经功能失衡伴随HF的始终，并扮演重要角色。迷走神刺激仪和颈动脉压力感受器刺激仪能对抗炎症状态、增加一氧化氮信号传导通路、提高压力反射灵敏度及抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统活性等。INOVATEHF临床试验是一项国际多中心随机试验，旨在评估HF患者队列使用植入式CardioFit设备的疗效和安全性［30］。该研究比较植入式CardioFit与标准联合治疗在患者心律失常、疲劳和呼吸困难、住院率和病死率之间的差别。结果表明植入式CardioFit治疗HF安全有效，可改善患者心脏功能、提高生活质量、增加运动耐量。此类装置能否获得临床收益还需要更多的试验数据支持。

4结语

至今为止，还没有减少HFpEF患者发病率与病死率的特异性疗法。药物治疗方面与特殊信号通路的相关治疗方案越来越引起人们的重视。几种新方法在临床前研究和早期研究中很有前途，但仍需要多中心、大样本临床试验进行验证。HFpEF的防治形势不容乐观，目前仍缺乏有效的治疗药物。因此，要注重HFpEF的预防，要针对高血压、冠心病及心房颤动等心脏并发症进行积极治疗，因为这些并发症可能会加剧心脏舒张功能的恶化；关注肥胖、慢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、缺铁性贫血等非心脏并发症的治疗及生活方式干预对于成功治疗HF pEF也同样重要。

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A

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20160705）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.35

张彬（1990），男，住院医师，研究方向为心血管病诊治。