急性冠状动脉综合征的药物精准治疗

陈 威，谭 宁，杨清勇

［1南方医科大学，广州510515；2广东省心血管病研究所心内科广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510100；3福建医科大学，福州350004］

·综述·

急性冠状动脉综合征的药物精准治疗

陈 威1，谭 宁2，杨清勇3

［1南方医科大学，广州510515；2广东省心血管病研究所心内科广东省人民医院（广东省医学科学院），广州510100；3福建医科大学，福州350004］

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的严重类型，规范的药物治疗可以明显改善患者症状和预后。调查发现，由于担心药物的副作用或对药物的实际疗效估计不足及患者个体化的要求愈发增长，临床实际药物治疗和指南要求差距较大。精准治疗通过基于基因、生化标记物、生理、表型等区分患有同一疾病患者间的不同治疗靶点，以达到最大限度改善临床预后及使不良反应最小化的目的。本文就ACS临床常用药物的药物基因组学做一综述。

冠状动脉疾病；精准治疗；基因多态性

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）属于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的严重类型，在临床可分为不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、急性非ST段抬高型心肌梗死（nonST segmengt elevated myocardial infraction，NSTEMI）和急性ST段抬高型心肌梗死（ST segmengt elevated myocardial infraction，STEMI）。ACS的药物治疗以改善症状和预后为目的，包括抗血小板药物、抗凝药物、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、他汀类药物以及合并疾病的药物。国内、外指南均明确指出，冠心病ACS患者如无禁忌，建议长期服用。然而，中国患者经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗后或者ACS后相关药物应用不足，导致目前ACS患者病死率仍然较高。在有I级推荐的患者中，使用率也仅为60%左右，并且多年来并无改善，很大程度上使得患者预后在近10年内没有明显改善。使用不足的原因其一：可能包括对低血压，心力衰竭，心律失常等副作用的顾虑，也包括对足量使用药物认识的不足；其二：指南所做的推荐多是来源于大型临床试验，通常是推荐一种药物应用于所有同类型患者，经常忽视了个体特征，因此，可能导致某种措施对于整个临床试验的群体有效，对于个体的疗效和安全性无法保证。如何预测或者筛选出患者的最佳获益的剂量，同时减少药物副作用，是目前医生急需要面对的重要问题。近年来提出的精准医疗（precision medicine）的含义明确同一疾病精确个体化：基于基因、生化标记物、生理、表型等区分患有同一疾病患者间的不同治疗靶点，以达到最大程度改善临床预后及使不良反应最小化的目的。本文拟对ACS临床常用药物的药物基因组学做一综述。

1硝酸酯类

硝酸酯类主要通过线粒体乙醛脱氢酶途径及清除性转化途径代谢。其中前者是产生一氧化氮发挥扩血管效应的主要方式。线粒体乙醛脱氢酶（ALDH2）位于第12号染色体上，目前国内、外主要关注rs671snp位点，其野生型（ALDH2*1）等位基因突变为突变型（ALDH2*2），将使ALDH2失去活性，影响硝酸脂类抗心肌缺血效应。有研究表明，线粒体乙醛脱氢酶基因型与硝酸酯类疗效相关，其野生型心绞痛患者缓解率明显高于突变型，且用药剂量前者明显较后者低。并且ALDH2*2基因型也更容易导致硝酸酯类药物耐受。最近有日本学者研究证实，相对于ALDH2*1，ALDH2*2与急性心肌梗死关系更为密切，更易发生冠状动脉痉挛，其携带者心肌损伤更为严重，而在稳定型心绞痛患者中却没有发现这一现象［1］。

2β-受体阻断药

β-受体阻断药疗效主要取决其代谢酶和β肾上腺素受体（Beta adrenergic receptor，ADRB）活性，两者基因多态性影响β-受体阻断药药理作用。目前，临床上常用的β受体阻断药有美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔。前两者主要经由CYP2D6代谢，后者主要由CYP3A4代谢。CYP2D6占肝脏中总CYP的1%2%，已知其催化代谢的药物多达80余种。CYP2D6基因位于22q13.1，总基因长度7 kb，含9个外显子和8个内含子，CYP2D6基因突变使酶活性和数量改变，导致个体对药物代谢活性产生明显差异。人群中根据代谢水平，可区分为超快代谢者（UM），强代谢者（EM），中代谢者（IM），弱代谢者（PM）。弱代谢者中CYP2D6酶活性缺陷的分子基础是CYP2D6基因上的等位基因发生多种形式的突变。CYP2D6的等位基因主要有*1、*2、*3、*4、*5、*6、*9、*10和*17。其中*1是野生型，*3、*4、*5、*6为无功能性突变，*2、*9、*10、*17为功能性基因变异。中国人中弱代谢者主要是CYP2D6基因缺陷，51.6%的中国人具有*10，CYP2D6*10携带者表达的酶活性低，且不稳定。美托洛尔是一种常用的β-受体阻断药，CYP2D6基因多态性对服用美托洛尔患者血压和心率的有较大影响，慢代谢者血药浓度是快代谢者的5倍，心率减慢、血压下降的更为明显。此外，CYP2D6基因多态性影响美托洛尔对ACS患者的疗效。Samer等［2］通过查询mediline数据库荟萃分析发现，CYP2D6弱代谢基因型在服用美托洛尔治疗中会增加药物中毒风险。Batty研究也发现CYP2D6*4等位基因中中代谢者患者（CYP2D6*1*4）和PM（CYP2D6*4*4）血浆美托洛尔浓度分别是强代谢者患者的2.1倍和4.6倍。美托洛尔对心力衰竭CYP2D6*4基因携带者有更好的控制心率和血压效应，但有趣的是所有基因型都可以从美托洛尔治疗中获益［3］。对于CYP3A4基因，研究主要集中在*1G位点上，但国内其与比索洛尔疗效相关性研究结果截然相反，因此作用目前不详。

肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体超家族，ADRB有三种亚型β1、β2、β3。ADRB基因位于10号染色体，ADRB编码β1受体，常见有ADRBR389G、ADRBS49G两个功能多态上。其中研究较多的是G1165C位，其编码的是受体389位Gly/Arg的多态性，存在明显种族差异性，Arg389等位基因频率白人为75%，中国人为73%，非洲人58%。该部位为受体与G蛋白偶联的部位，是受体后信息传递的重要部位。ADRB通路基因变异确能影响ACS后β受体阻断药相关结局。也有Meta分析证实携带Arg389纯合子患者对β受体阻断药反应好，而杂合子或Gly纯合子有必要提高剂量［4］。

ADRB2有 ADRB2R16G、ADRB2T164I、ADRB2Q27E三个功能性位点。ADRB3存在ADRB3W64R功能位点。另外，G蛋白偶联受体激酶5（GRK5Q41L）、α肾上腺素受体2c（ADRA2C）I/D多态性也影响β-受体阻断药疗效。一份超过2 000个样本新研究中发现，在ACS患者中使用β受体阻断药的疗效与人种相关。其中相对于非裔美国人，白种人中2年内病死率明显较低（7.5%vs.16.7%）。而在白种人中，ADRA2C322-325基因缺失（ADRA2CID、ADRA2CDD）者2年病率较非缺失者（ADRA2CII）显著降低。且在非裔美国人中，ADRB2R16G等位基因与2年病死率明显相关，其中2年死亡风险ADRB2RR＞ADRB2GR＞ADRB2GG，而GRK5Q41L未发现其相关性［5］。另外，目前α肾上腺素受体1/D的基因多态性研究较少。

3血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类

血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是一种细胞膜上的含锌脱羧基二肽酶，主要功能是催化血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，同时通过激肽释放酶激肽原系统抑制缓激肽的活性。ACE基因的16内含子插入（I）/缺失（D）多态性是指有/无一个287 bp的Alu重复片段。中国汉族血压正常人群D等位基因频率为38%。D等位基因与血清中的ACE浓度有关，纯合子缺失（DD）型＞纯合子杂合子（ID）型＞纯合子插入（Ⅱ）型。DD纯合子携带者心脏ACE活性也高。ACE基因多态性ACE（I/D）对降压效果也有影响，依那普利对Ⅱ型者的效果更强也更为持久。而心肌梗死患者中，ACE DD基因型或D等位基因增加了左心室扩张或重构的风险，也增加了心肌梗死后缺血扩张型心肌病的风险。2012年Chen等［6］研究表明，在台湾ACE DD型ACS发病风险是I携带者的4倍，可作为ACS（尤其是心肌梗死）的独立高危因素。此外，相对于I携带ACS患者中，ACE DD型患者存在更严重的心肌梗死（发生左前降支闭塞和前壁心肌梗死风险高3倍），且心源性猝死风险增高6倍。

CYP2C9占肝微粒体P450总量的20%，常用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）类药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦均主要由CYP2C9代谢。到目前为止，多种CYP2C9基因的等位基因变异已经确定。其中，CYP2C9*2（cys144和ile359）和 CYP2C9*3（arg144和 leu359）是其中较为重要的变异，原因在于其均能影响ARB在体内代谢活动。有进一步数据表明CYP2C9基因多态性显著影响厄贝沙坦的药代动力学，CYP2C9*3等位基因与厄贝沙坦代谢降低有关［7］，厄贝沙坦血液浓度升高，但似乎不影响降压幅度。

肾素血管紧张素系统是机体重要的体液调节系统，血管紧张素Ⅱ是该系统非常重要的体液因子，其超过90%的效应通过血管紧张Ⅱ的1型受体（angiotensinⅡreceptor gene1，AGTR1）介导。目前对A1166C的研究较多，存在AA、AC、CC三个基因型。中国正常人群中AA、AC、CC基因型的频率分别为0.672、0.297、0.027。研究还发现在ACE相关的通路的遗传多态性，包括AGTR1和AGTR2，与心肌梗死相关的心律失常和心脏骤停风险相关。A1166C基因多态性和厄贝沙坦的降压效果也存在相关，AC型较AA型降压效果更好。此外，较小样本的研究表明，ACE DD和AGTR1 1166 CC基因型与舒张性心力衰竭相关性较其他基因型更为密切。2012年Cheng等［6］一份105个国内样本揭示AGTR1基因A1166C多态性与急性心肌梗死无明显关联。但在2013年Kruzliak等［8］1 376个欧洲样本表明，与对照组比较，ACS患者中CC比例更高，AC、AA比例更低。CC基因型发生心肌梗死风险是A携带者的2.76倍。此外，CC基因型发生冠状动脉左前降支闭塞和前壁心肌梗死风险分别是A携带者4.08倍和3.07倍。并且CC基因型遭受心源性猝死可能性明显较其他两种高。两份研究的矛盾结果，不排除与人种、地区和样本量有关。

4他汀类药物

他汀类药物的代谢相关基因（SLC01BI、BCRP/ABCG2、KIF6、APOE等）影响着其降脂疗效。与他汀类药物代谢有关的可溶性载体阴离子转运体（SLCO1B1）基因参与编码肝细胞表面摄取他汀类药物的载体（OATP1B1），OATP1B1在肝细胞基底外侧膜表达，调节他汀类药物从门静脉血液中进入到肝细胞内。SLCO1B1基因多态性研究多集中在388A＞G和521T＞C两个位点的突变。人类OATP1B1基因定位于12号染色体，存在至少20个的功能基因位点。研究表明，OATP1B1中分布较低的521CC基因型（在白种人中占2%5%）比521TT基因型更能增加人体内普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀的血药浓度。已有大量研究证实OATP1B1对他汀类药物的药代动力学的影响。另外，521CC基因型患者与521TT基因型患者相比，在服用他汀类药物时，增加15.9倍的肌溶解风险。

BCRP/ABCG2属于ABC转运蛋白超家族G亚家族成员，BCRP基因位于4q22，BCRP蛋白定位于细胞膜，主要分布在具有分泌和排泄功能的组织中，对药物在体内吸收、分布、排泄等过程有重大作用。在胆道细胞膜表面表达的BCRP/ABCG2参与他汀类药物的代谢。ABCG2 421C＞A SNP（rs22231142；p.Gln141Lys）是 BCRP/ABCG2基因特征性的功能性多态位点，可降低BCRP的活性。有研究报道，BCRP AC等位基因杂合子瑞舒伐他汀血浆峰浓度较CC型增加，而AA型增加效应更明显。此外，有研究指出在接受瑞舒伐他汀治疗的原发性高脂血症中国人群中，瑞舒伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇浓度的幅度AA＞AC＞CC基因型［9］。2015年一份研究表明，中国男性中421C＞A突变率为0.282。在接受瑞舒伐他汀治疗的中国男性中，421C＞A基因A携带者的药物浓度是CC纯合子的2倍［9］。证实了ABCG2 421C＞A基因多态性对他汀类药物疗效的影响。

载脂蛋白E（APOE）参与脂蛋白代谢和转化，载脂蛋白E存在ε2、ε3、ε4三种等位基因。但近几年对载脂蛋白E基因多态性与他汀类药物调脂作用相关性研究结果不一致。研究指出中国人载脂蛋白E基因多态性与阿托伐他汀调脂作用无明显相关，但有Meta分析提出在中国人群中载脂蛋白E基因多态性与他汀类药物疗效相关，ε2等位基因携带者具有更好的降脂效果。驱动蛋白分子6基因（KIF6）与ACS相关性尚有争议。驱动蛋白分子6基因位于第6号染色体，存在Trp719Arg功能位点。ARIC研究指出在非裔美国人中驱动蛋白分子6基因变异增加罹患缺血性心脏病风险，而在汉人中驱动蛋白分子6基因Trp719Arg变异与心肌梗死相关，但在阿拉伯人中却缺乏该相关性［10］，提示该基因与ACS相关性可能与人种有关。

5阿司匹林

影响阿司匹林抗血小板疗效，从而导致阿司匹林抵抗的可能基因有环氧合酶1（COX1）基因、GPIIIa基因、GPIV基因、GPIa/IIa基因、GPIbα基因和PEAR1基因。在一份基于620份全外显子组数据关于阿司匹林药物基因组学分析中，阿司匹林药物多个相关位点在种族中存在明显差异性，影响药物疗效。环氧合酶1为前列腺素过氧化物合酶的1种，基因位于第9号染色体q3233.3，存在A842G、C50T两个功能性位点。近来Ulehlova等［11］研究表明，在急性心肌梗死患者中环氧合酶1A842G突变型者与阿司匹林抵抗明显相关，而与环氧合酶1-C50T、GPIbα-5T＞C无明显相关。在GPIIIa基因中，ITGB3 PIA1/A2基因变异则与ACS、支架血栓形成和心源性猝死有关［12］。血小板内皮聚集受体1（PEAR1）在血小板和内皮细胞中高度表达，其基因定位于1q23.1。近期一份研究指出血小板内皮聚集受体1 rs12041331突变明显减少阿司匹林治疗患者PCI治疗后的1年生存率和增加心肌梗死发生风险［13］。

6氯吡格雷

6.1肠道吸收基因多态性

肠道吸收基因（ABCB1）是ATP结合盒亚家族运载体1，表达产物为P糖蛋白，参与包括氯吡格雷在内的多种药物吸收。其中肠道吸收基因C3435T多态性与氯吡格雷抗血小板效应可能有关。今年一份受试者超过10 000的Meta分析表明，C3435T基因多态性并不能作为预测心血管不良事件的指标［14］。而另一份Meta分析结果显示，C3435T变异与短期和长期心血管事件发生相关［15］。

6.2CYP2C19

CYP2C19属于CYP450酶第二亚家族，显著影响氯吡格雷代谢。CYP2C19*1基因为野生型，突变可产生失功能等位基因（CYP2C19*2、CYP2C19*3），降低活性代谢产物疗效。非洲人和高加索人CYP2C19*2基因突变频率是0.15，亚洲人为0.35。亚洲人CYP2C19*3突变频率＜0.089［16］，中国人为0.065［17］。另外，突变型CYP2C19*17可增加活性产物，增加出血风险。中国人中其突变频率为0.01［17］。根据不同基因型对应临床表型不同，将基因型分为超快代谢型（*1/*17、*17/*17）、快代谢型（*1/*1）、中间代谢型（*1/*2、*1/*3、*17/*2、*17/*3）和慢代谢型（*2/*2、*2/*3、*3/*3）［21］。有学者研究报告，在中国人群ACS患者中，CYP2C19*2与抗血小板效应下降相关，且CYP2C19基因变异个数与抗血小板能力负相关［18］，且多个Meta分析表明，CYP2C19*2变异与支架血栓形成风险相关。

6.3对氧磷酶1

对氧磷酶1（PON1）是钙离子依赖酯酶的一种，参与氯吡格雷代谢。对氧磷酶1 Q192R基因有QQ、QR、RR三种基因型。Q携带者酶活性减弱，氯吡格雷抗血小板活性降低。Park等［19］研究提出PCI治疗后患者对氧磷酶1基因Q携带者发生血栓不良事件是RR型11倍，Q位点可作为心血管不良事件的独立预测指标。

由于药物代谢基因和相关受体基因的变异对药物浓度和疗效有较大影响，药物代谢基因和受体基因的多态性与ACS行PCI治疗患者预后有关，通过检测筛查出药物代谢基因和受体基因，预测个体对药物反应，选择最佳剂量和筛选出获益的最佳人群，可以避免药物副作用发生。药物的精准疗法已经是疾病治疗个体化的趋势，但需要更多的研究来深入了解基因和临床预后的关系，特别是多基因的综合影响。

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R541.4

A

10079688（2017）04049204

20160909）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.34

陈威（1977），男，在职博士研究生，研究方向为心血管病学。

谭宁，Email：tanning100@vip.126.com