基质金属蛋白酶抑制剂对压力超负荷诱导心力衰竭的机制研究

马腾，李保

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

综 述

基质金属蛋白酶抑制剂对压力超负荷诱导心力衰竭的机制研究

马腾1，李保2*

(1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.山西医科大学第二医院，山西 太原 030001)

随着生活水平的提升，高盐和高脂肪食物、环境污染、遗传、吸烟和城市巨大生活、工作压力等因素导致高血压、高血脂等疾病日益增多。如果这些基础病变不加以重视，任其发展，将会引起心脏结构、功能改变，最终导致心力衰竭。高血压引起心力衰竭的过程是一个缓慢长期的过程。而心室重构又是心力衰竭的基础病理改变。心室重构的严重程度往往与患者预后密切相关。高血压导致的持续压力超负荷(PO)导致心肌细胞肌小节异常增生，心脏左心室室壁增厚。近年研究发现，高血压病、扩张性心肌病、心肌梗死、肥厚性心肌病等患者死亡后心脏增生的基质代替了坏死的心肌细胞。基质金属蛋白酶(MMPs)/组织型基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)系统对调节细胞外基质(ECM)起主导作用。本文针对基质金属蛋白酶及其抑制剂对心室重构的影响做出综述。

1 基质金属蛋白酶介绍及调节

基质金属蛋白酶是一类主要在人类及哺乳动物中表达的酶，是Zn2+依赖的蛋白水解酶，目前已经发现26种[1]。它在体内主要负责细胞外基质的降解与重塑。根据针对底物不同进行分类，可分为胶原酶(MMP-1、MMP-13等)、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、基质酶(MMP-3、MMP-10)、模型酶(MT-MMP)。但后来发现因按不同的底物来分类，会出现重叠，目前多数情况是按其发现的先后顺序命名，MMP-1、2、3等。基质金属蛋白酶区别于其他酶类的共同特征为：都有降解细胞外基质作用；由没有活性的酶原形式转变为有生理作用的酶之前(MMP-11除外)，需要Zn2+位点激活，并由Ca2+维持其稳定，而且需要维持pH中性；组织型基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)可以抑制其活性[2]。基质金属蛋白酶酶原的激活需要前肽结构域中(位于催化结构域Zn2+)的半胱氨酸巯基与其分离，使催化结构域上的Zn2+结合位点暴露。这种催化位点遮盖和激活的过程称作半胱氨酸开关[3]。

正常生理状态下基质金属蛋白酶系统活性很低，它的调节可在3个水平[4]：第一，基因水平(在基因转录水平会受到细胞因子和趋化因子等影响)；第二，基质金属蛋白酶酶原的激活水平(在酶原激活水平受到生物因子、化学因子和蛋白酶等共同作用)；第三，基质金属蛋白酶组织性抑制剂水平(已经活化的蛋白酶受到组织基质金属蛋白酶抑制调节)[5]。目前已知的可调节其活性的因子包括：白介素1β(IL-1β)、细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)等。持续的室壁张力引起的心肌细胞拉伸等也会诱发基质金属蛋白酶活性增高[6]。

组织性基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)按1∶1的比例与MMPs结合，可以形成MMPTIMP复合物，以这种复合物的形式阻断MMPs与底物结合，从而形成机体调节MMP活性的抑制系统[7]。TIMP-1存在于组织液及体液中，可被多种细胞因子诱导；TIMP-2较少被细胞因子诱导，一般是随着MMP-2的变化而发生相应的变化；细胞外基质中发现TIMP-3的表达；心肌细胞中则是TIMP-4的表达。

2 MMPs变化与心力衰竭

高血压导致的心脏持续压力超负荷(PO)会引起心肌细胞肌小节进行性增多，继而引起心脏肥厚。心肌细胞对高血压导致的持续压力超负荷应答便是心肌细胞增大以及心肌细胞外基质(ECM)的进行性蓄积。而心肌细胞增大以及持续ECM蓄积则会引起心脏结构和功能改变，例如左心室向心性肥厚以及舒张功能障碍，最后走向心力衰竭。ECM的代谢离不开MMPs。

心肌组织中有2/3的细胞为非心肌细胞，即细胞外基质，它们在心脏工作中起重要作用，例如可以防止心肌细胞在收缩或者舒张过程中过度压缩和拉伸；为心肌细胞、血管及淋巴管提供结构支持，维持正常形态等。MMPs/TIMPs的活性变化对细胞外基质的稳定起着重要作用。

临床研究证实冠状动脉粥样硬化(AS)患者动脉壁MMPs/TIMPs表达失衡，MMPs表达增强，导致ECM代谢失衡，并且在疾病进展的不同阶段表达也不同，正常动脉壁只有少量无活性的MMP-2和MMP-9表达，而在AS斑块可检出MMP-1、2、3、7、9、12、13等多种MMPs，其中MMP-2和MMP-9含量较多、活性较强[8]。有学者发现心力衰竭患者心肌组织中MMP-2、TIMP-2及TIMP-4在心肌肥厚过程中表达不明显，但在心力衰竭失代偿过程中活性增强。Heymans等[9]研究发现严重动脉狭窄的患者TIMP-1和TIMP-2水平增加两倍。有研究发现，严重高血压患者MMP-1、13、14增高和左室搏出量下降相关，并且相对的心室纤维化程度似乎与MMP/TIMP水平相关[10]。有研究表明MMP-3表达水平的高低与左心室收缩和舒张末期容积有相关性，提示基质金属蛋白酶表达与心室重塑相关[11]。

动物实验方面，有学者在心力衰竭大鼠模型中发现，在心力衰竭早期MMP-2、9、13即开始增高，并且在整个病程发展过程中MMPs/TIMPs比例都会发生变化，从而使细胞外基质降解。学者在封闭MMP-1基因的心肌组织中发现，MMP-1可以延缓压力负荷后大鼠心肌重塑的进展，减轻左室扩张，保护心功能[12]。

3 MMPs在各领域的研究进展

MMPs通过降解细胞外基质影响机体各个器官的生理、病理状态。Kawamata等[13]研究表明，将MMP-2导入细胞表达后，细胞的转移活性增加，而将TIMP-1导入相同的细胞后，转移性减弱。取患者的肿瘤组织样品做实验，活性MMP-2量越多，则乳腺癌和肺癌的临床侵袭性越强[14]。Giammelli等[15]通过实验发现，MMP-2活化ECM结构蛋白，可使炎症细胞和肿瘤细胞聚集，在肿瘤转移过程中可能有重要作用。

国内研究发现，慢性阻塞性肺疾病病程发展过程中，气道重塑是不可逆的病理改变，而MMP-9及其特异性抑制剂之间平衡的破坏在气道重塑过程中起重要作用。另有研究发现，MMPs通过影响促血管生成因子、内皮细胞或血管生成抑制因子的表达及释放来影响血管的生成[16]。发现MMPs在毛囊器官的周期性生长过程中起关键作用。MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2参与毛乳头细胞外基质的重塑过程，而这一过程与毛囊的生长周期密切关联。

综上所述，基质金属蛋白酶及其抑制剂在身体的各个器官都有表达，生理状态下它们保持平衡，病理状态下平衡被打破，作用于细胞外基质，导致组织及器官重塑。国内针对MMPs在心力衰竭方面的研究较少，因此，研究其在心力衰竭不同发展阶段表达程度的区别，对判断心力衰竭的预后以及药物干预有重要意义。

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*本文通讯作者：李保

2016-09-14

(本文编辑：王作利)

马腾(1988— )，男，山西省太原市人，在读硕士，主要从事心内科工作。