胆汁酸的肠肝循环与胆汁淤积性肝病

李晓峰， 龚敬宇， 王建设

(1 复旦大学附属金山医院 儿科， 上海 201508； 2 中山大学附属第三医院 儿科, 广州 510630)

胆汁酸的肠肝循环与胆汁淤积性肝病

李晓峰1,2， 龚敬宇1， 王建设1

(1 复旦大学附属金山医院 儿科， 上海 201508； 2 中山大学附属第三医院 儿科, 广州 510630)

胆汁淤积性肝病的发生与胆汁酸的肠肝循环障碍密切相关，从胆汁酸的代谢、遗传性胆汁淤积症涉及肠肝循环的机制、相关运载体的分子调控，以及现有治疗方案与肠肝循环的关系4个方面进行了阐述，以探讨胆汁淤积性肝病的发病机制，并为新药或新治疗方法的研究提供相关依据。

胆酸； 肠肝循环； 胆汁淤积

胆汁淤积是一种遗传性或获得性的病理状态，指肝细胞或胆管水平上的胆汁生成、分泌和(或)流动发生障碍，正常通过胆汁流入十二指肠而排出体外的一些物质，如胆汁酸、胆红素等滞留体内，从而导致一系列临床表现。各种原因导致以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病常统称为胆汁淤积性肝病。遗传性的胆汁淤积症包括进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familiar intrahepatic cholestasis, PFIC)、良性再发性肝内胆汁淤积症、先天性胆汁酸合成障碍、Alagille综合征、Citrin蛋白缺陷引起的新生儿胆汁淤积症、ARC综合征等；获得性胆汁淤积常见于感染、药物、激素、妊娠、肿瘤、胆道闭塞等因素引起。随着胆汁淤积分子机制研究的深入，逐步认识到胆汁酸的肠肝循环在许多胆汁淤积性肝病中发挥重要作用，通过减少肠肝循环，可减少肝脏和循环系统内胆汁酸等的储积并减少胆汁酸池，可能是治疗多种胆汁淤积性肝病的有效手段。

1 胆汁酸的肠肝循环

胆汁酸，又称为C24类甾醇类，是含有亲水(羟基和羧基)和疏水(烷基)基团的两性分子，具有表面活性功能，在十二指肠内乳化脂肪，促进脂质和脂溶性维生素的消化吸收，还可通过激活特异性受体和信号通路调节胆固醇、甘油三酯和葡萄糖等的代谢平衡。胆汁酸的肠肝循环，是指胆汁酸分泌进入肠腔后，在空肠末端或回肠，通过门静脉系统再回流入肝脏，大约95%的胆汁酸被重吸收回肝脏，仅5%的胆汁酸通过粪便排出。正常人体肝脏内的胆汁酸池大约3～5 g，而机体维持脂类物质的消化吸收，需要约12～32 g胆汁酸，每天饭后进行的约12次肠肝循环即可弥补肝脏胆汁酸的合成不足，使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用。因此，胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类食物的消化与吸收得以正常进行[1]。

肝脏是合成胆汁酸的唯一器官，胆汁酸在肝实质细胞中由胆固醇合成，合成途径包括肝细胞滑面内质网上的细胞色素P450酶——胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1)介导的经典途径和线粒体上的甾醇27-羟化酶(sterol 27-hydroxylase，CYP27A1)介导的替代途径两种，生成游离状态的初级胆汁酸：鹅去氧胆酸和胆酸，再以酰胺键与牛磺酸/甘氨酸或硫酸盐/葡萄糖醛酸结合形成完全离子化的带负电荷的亲水极性分子——结合型胆汁酸(牛磺/甘氨酸胆酸，T/G-BA；硫酸盐/葡萄糖醛酸胆酸，S/U-BA)。结合型胆汁酸经胆管分泌进入肠道，其在肠道pH环境下可溶性极高，利于发挥生理作用。

在肠道中，结合型胆汁酸在回肠末端和结肠上段肠道细菌的作用下解离成游离型胆汁酸，随之被细菌7α-脱氢酶转化为次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸，二者在结肠通过弥散作用重吸收或通过粪便排出体外。因此，在回肠末端结合型胆汁酸和游离型胆汁酸混合存在。结合型胆汁酸在小肠前端几乎不能被吸收，但占绝大多数的T/G-BA在回肠中能够被顶膜的顶端钠依赖型胆汁酸转运体[apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT(SLC10A2)]主动有效地重吸收入肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白结合转运至基底膜，在基底膜终末腔面的异源二聚体有机溶质转运蛋白α/β(organic solute transporter，OSTα/β)的参与下，重吸收入门静脉随血流运回肝脏，经肝细胞窦状隙膜的Na+/牛磺胆酸共转运多肽[Na-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP (SLC10A1)]主动吸收进入肝细胞，重吸收的胆汁酸在肝细胞中再与新合成的结合型胆汁酸一起由肝细胞毛细胆管膜的胆盐输出泵[bile salt export pump，BESP (ABCB11)]分泌进入胆道系统。而S/U-BA由小肠上皮细胞顶侧膜的多药耐药相关蛋白2[multidrug resistance-associated protein 2，MRP2(ABCC2)]重吸收入肠上皮细胞，由基底膜的MRP3泵入门静脉系统，再由肝细胞毛细胆管膜的MRP2分泌入毛细胆管。另外，游离型胆汁酸在小肠和结肠通过被动弥散的形式重吸收入肠上皮细胞，再由肝细胞窦状隙膜的有机阴离子转运多肽[organic anion transporting polypeptides，OATPs (SLCO1家族)]摄入肝细胞，最后在肝细胞内进行加工并分泌到毛细胆管。胆汁随进食流入肠腔，完成一次胆汁酸的肠肝循环[2]。那些没有被肝细胞重新摄入的胆汁酸会扩散到全身循环，最终可能会通过肾和尿液排泄。

2 胆汁酸肠肝循环有关运载体突变与胆汁淤积

胆汁酸在发挥重要生理作用的同时还是一种细胞毒性分子，其大量贮积在肝内会导致肝细胞不同程度的损害，导致胆汁淤积、胆石症、肝癌等相关代谢异常疾病的发生。胆汁酸肠肝循环是胆汁酸的主要代谢途径，整个循环过程受到严密而有效的网络调控，胆汁酸的浓度被肝细胞和肠上皮细胞内众多感受器监控，根据实际胆酸负荷来调整胆汁酸的合成、转化以及排泄。任何一个环节(包括肝细胞水平、胆管水平、转运体蛋白、膜结构、肠道菌群等)出现异常，都会出现肠肝循环失衡或中断，从而导致胆汁淤积，其中转运体及膜结构异常是近年来的研究热点。

NTCP为SLC10A1 基因编码的溶质性载体蛋白，定位于人染色体14q24上，是肝细胞发挥Na+依赖重吸收功能的主要转运蛋白，维持胆汁酸的肠肝循环及保持血浆浓度处于低水平[3]。NTCP对结合型胆汁酸的亲和力高，而对游离型胆汁酸和硫酸化胆汁酸的亲和性低。NTCP在肝细胞窦状膜上的高表达及其对结合型胆汁酸的亲和性促进了其从门静脉血中对胆汁酸的重吸收作用。大鼠原代肝细胞和人肝癌HepG2细胞均证实NTCP的表达与胆汁酸吸收呈平行增减效应，表明NTCP在胆汁酸转运过程中发挥着关键性的作用[4-5]。NTCP的表达在某些生理或病理状态下(如原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝炎等)可能发生改变，在药物、毒素和激素诱导性及梗阻性的胆汁淤积疾病中均发现NTCP表达的下调[6]。在雌激素诱导的淤胆大鼠中，NTCP的表达降低以及胆汁酸的分泌下降，提示雌激素可能影响了NTCP的功能并导致胆汁淤积[7]。

ASBT蛋白由定位于染色体13q33上的SLC10A2基因编码，在回肠末端上皮细胞的顶端刷状缘中高度表达，并与细胞质中的胆汁酸结合蛋白协同作用，可高效重吸收肠道中的胆汁酸[8-10]。另外，也有少量ASBT在近曲肾小管刷状缘和胆管上皮细胞顶膜有表达。ASBT基因剔除小鼠的胆汁酸重吸收能力近乎完全丧失，胆汁酸池缩小约80%，随粪便排出的胆汁酸量升高20～30倍，远远超过机体适应性分泌增加的胆汁酸量，说明ASBT在回肠和肾脏中对于有效保留体内胆汁酸非常重要[9]。有报道[11-12]PFIC患者回肠旁路术后ASBT表达显著下降，胆汁酸重吸收减少，胆汁淤积得到有效缓解，但大量胆酸流入结肠内可引发胆源性腹泻。

OATPs家族位于肝细胞基侧膜，以Na+非依赖的途径转运游离型胆汁酸、有机阴离子化合物及药物，对胆汁酸的平衡、药物的分布及药物之间的相互作用有显著影响。OATP1A/1B敲除小鼠血液中总胆汁酸水平显著增加，游离型胆汁酸浓度增加了13倍，而结合型胆汁酸的浓度保持不变[13-14]。

BESP由定位于人染色体2q24上的ABCB11基因编码，是一种与多药耐药蛋白1密切相关的ATP结合盒超家族转运蛋白(ATP-binding cassette transporter，ABC)。BESP是肝细胞顶膜主要的胆汁酸转运蛋白，其转运底物包括游离胆汁酸和牛磺酸、甘氨酸、硫酸结合型胆汁酸以及某些药物，以牛磺酸结合胆酸的亲和性最高。BSEP在胆汁酸分泌和胆汁流动中发挥着主导作用，其功能和表达的调控对不同生理病理情况下肝功能的完整性与胆汁的形成都至关重要。患者BSEP基因发生突变[15-17]，或者在体内产生针对BSEP的多克隆抗体，导致BSEP功能缺陷，胆汁流动受阻和胆汁淤积，导致进行性家族性肝内胆汁淤积2型(PFIC-2)。另外，药物抑制BESP转运是导致药物诱导性胆汁淤积的重要原因[18-19]。

MRPs家族的重要作用是ATP依赖性调控胆汁酸或胆红素经肝细胞基侧膜和顶膜的外排，该家族至少包括6个成员(MRP1-6)。其中MRP2位于肝细胞顶膜、肾近曲小管细胞顶膜及十二指肠、空肠上皮细胞，主要转运硫酸化牛磺胆酸和甘氨酸结合胆红素、有机化合物(如谷胱甘肽、葡糖醛酸等)。MRP2基因的表达或功能受损，将引起胆红素的排泄障碍，可致Dubin-Johnson综合征，引起慢性特发性黄疽[20-21]。MRP2在肝细胞表达水平的降低或缺失还会减少谷胱甘肽随胆汁的排泄，长时间的胆汁流量减少，进而会导致胆汁淤积[22-24]。MRP3和MRP4位于肝细胞基侧膜，主要参与结合型胆酸的外排，有研究[25]显示MRP4敲除小鼠的血液中胆汁酸水平显著降低，肝脏损伤程度加重，而MRP3和OSTα/β的代偿性表达上调未能完全改善状况，表明MRP4是肝脏胆汁酸外排入血的重要转运蛋白。此外，MRP4被抑制也可能是药物诱导性肝损伤的重要因素。

OSTα/β主要定位于回肠上皮、肾小管和肝细胞基侧膜，与肝细胞中BSEP的功能类似，都是Na+非依赖性的主要的胆汁酸外排泵。抑制OSTα/β能减少肠肝循环中胆汁酸的水平，拮抗胆汁淤积的发生[26-27]。

FIC1蛋白是一种P型ATP酶，位于肝细胞和胆管细胞的细胞膜上，由ATP8B1基因编码。FIC1蛋白维持细胞内膜富含氨基磷脂，这种细胞膜内外磷脂的不对称性分布对于细胞外胆汁酸浓度过高时有拮抗性保护作用，而ATP8B1基因突变可导致PFIC-1以及BRIC-1患者体内FIC1蛋白功能缺陷[16,28]。目前FIC1蛋白突变引致胆汁淤积的具体机制尚不完全明了，有研究[29]认为这与ATP8B1基因突变患者体内核受体法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)显著下调，进而下调肝脏BSEP蛋白的表达以及上调小肠ASBT蛋白的表达，最终导致胆汁分泌障碍有关。

TJP2基因位于染色体9q21.11，其产物紧密连接蛋白2参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构，TJP2基因的剪切位点、插入、缺失和无义突变均可导致紧密连接蛋白功能缺陷，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液，游离胆汁酸在肝脏中堆积，而导致严重的胆汁淤积性肝病PFIC-4[30]。

最能体现上述胆汁酸肠肝循环与胆汁淤积发生关系的疾病是近年来的研究热点——MYO5B基因突变所致的微绒毛包涵体病(microvillus inclusion disease，MVID)[31-32]和家族性肝内胆汁淤积症[33]。MYO5B基因定位于染色体18q21.1，在胃肠、肝脏、肺脏、肾脏等多个器官组织都有表达，主要编码细胞骨架运动蛋白——Vb型肌球蛋白，调节极化上皮细胞的膜转运。MYO5B变异相关MVID患者临床上表现为新生儿或婴儿早期即起病的严重的慢性顽固性腹泻，最终发展为肠衰竭而依赖小肠移植或全胃肠外营养。MVID患者在施行小肠移植后患者腹泻停止，但可发生胆汁淤积，而随着移植的小肠因剧烈的排斥反应等原因失去功能、去除移植的肠道后，胆汁淤积得到缓解，腹泻复现；而腹泻症状轻微或无腹泻、回肠重吸收胆汁酸功能充分的MVID患儿在小肠移植之前即会出现胆汁淤积[33]。MYO5B与RAB11A基因是ABC家族尤其是BSEP发挥转运作用过程中的重要协同者[34]，MYO5B基因突变可导致患者肝细胞MYO5B顶端回收内体通路受损、毛细胆管BSEP和MDR3的表达异常，进而引起胆汁淤积。严重的腹泻因为减少了肠肝循环，减轻或完全避免了胆汁淤积的表现。

3 胆汁酸肠肝循环的分子调控

胆汁酸不但能够促进肠道中胆固醇、脂质和脂溶性维生素的吸收，还是一个重要的信号调节分子，能够激活肝脏和胃肠道细胞中特异性核受体、G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor，GPCR)以及细胞信号传导通路，从而改变与编码调控胆汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代谢、运输以及能量代谢的相关酶(蛋白)的基因表达。胆汁酸的肠肝循环受饮食和激素信号的严格调控，核受体在受到特定配体激活后为多基因的活化进行精确、同步、连贯的应答做准备，并对肝脏与肠道进行紧密协调，其中胆汁酸转运体是调控胆汁肠肝循环的关键所在。

胆汁酸是核受体——FXR(NRlH4编码)的自然配体。FXR是主要的胆汁酸感受器，作为转录因子广泛参与到胆汁酸稳态各环节的调节，高度表达在肝脏、肾脏、肠道和肾上腺中[29,35]，调节胆汁酸的合成、转运、解毒和胆汁酸在肠道中的排泄。内源性胆汁酸(如胆酸、脱氧胆酸和石胆酸)可以激活FXR，其中以鹅脱氧胆酸作用最强。

FXR通常与视黄醛衍生物X受体α形成异二聚体，分别通过FXR/SHP以及FXR/FGF19两条通路发挥作用，上调OSTα/β、ILBP(回肠脂结合蛋白)、BSEP、OATP1B1和OATP1B3等基因的转录，而抑制CYP7A1、ASBT和NTCP等基因的转录。在肝脏，胆汁酸激活FXR，诱导SHP的表达，进而抑制其他核受体，如肝受体同系物1和肝细胞核因子4的表达，调节靶基因的转录；在小肠，FXR诱导成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)19的表达，FGF19分泌入门静脉，随血流与肝细胞表面的FGF受体(FGF receptor，FGFR)4结合，激活下游信号通路抑制靶基因转录[36]。FGFR4基因剔除小鼠的胆汁酸池明显大于正常小鼠，而编码FXR的NR1H4基因突变可表现为PFIC样的低GGT胆汁淤积表现。FXR还可激活另一核受体——孕烷X受体(preganane X receptor，PXR)的基因转录，实验发现FXR和PXR双敲除小鼠胆汁酸毒性增强，激活PXR能诱导增强胆汁酸降解的基因，以保护肝脏免受高水平胆汁酸破坏。近来研究[37]还发现，FXR通过抑制NF-κB介导的炎症基因表达，在维持胆道无菌状态中也起着重要作用，可以拮抗细菌等病原体刺激所致胆道炎症和胆汁淤积性疾病。

另外，GPCR、过氧化物酶增殖物激活受体、维生素D核受体、表皮生长因子受体等还可通过非FXR依赖性机制调节胆汁酸代谢。

4 胆汁淤积性肝病的治疗与肠肝循环

胆汁酸的肠肝循环是一个非常严格的调控过程，机体利用胆汁流和胆汁池大小，通过一系列的网状调控机制使胆汁酸的合成、摄取、排泄以及重吸收过程处于动态平衡，以维持机体稳态。而在病理状态下，这种调控机制出现障碍，胆汁流量减少，循环系统及细胞内胆汁蓄积造成细胞损伤。通过改善胆汁流或减小胆汁池可望治疗胆汁淤积性肝病。

胆汁淤积性肝病经典的治疗药物是亲水性胆酸——熊去氧胆酸(UDCA)[38]，其抗胆汁淤积的特性主要归功于通过刺激肝细胞分泌胆汁酸和有机阴离子来改善受损的胆汁流，诱导形成并稳定碳酸氢盐对胆道的“保护伞”作用，以及抗凋亡和抗炎作用。但是，它的临床疗效有限，有40%胆汁淤积患者对UDCA治疗不应答，只有大约2/3的PBC患者对UDCA疗法有反应，对原发性硬化性胆管炎(PSC)患者几乎没有影响。

NorUDCA是一个UDCA侧链缩短后衍生物。相对于UDCA，NorUDCA更加利于富含碳酸氢盐的胆汁分泌以及更加有效的抗炎、抗凋亡作用[39]。在MDR2敲除的PSC模型小鼠研究中发现NorUDCA可以有效地改善PSC症状。目前，维也纳医科大学的一项多中心Ⅱ期研究[40]纳入了全欧洲的45个肝脏疾病研究中心，其研究表明161例患者首次接受NorUDCA治疗12周后，所有剂量组(500、1000或1500 mg)患者的肝功能测试结果都有显著改善——血清ALP和胆汁淤积均有所改善。

FXR激动剂、FGF19类似物、ASBT抑制物等新研发胆汁淤积性肝病治疗药物的靶点是减小胆汁酸池的大小。目前常见的FXR激动剂有鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、INT-767、GW4064、PX-102等，许多动物模型实验以及临床Ⅱ/Ⅲ期试验[41]已证实FXR激动剂可有效抑制胆汁酸的合成以及刺激胆汁酸流，同时可能会伴随有剂量依赖性瘙痒和血脂异常等副作用。新设计的FGF19类似物在动物实验以及临床Ⅰ期试验中获得了明显的治疗效果[42]，抑制了CYP7A1的活性和减小了胆汁池的大小，从而改善了肝损伤，没有发现肿瘤发生的风险，而仅仅表现出轻微的副作用，包括头痛、恶心、腹泻等。另外，由于FGF19对碳水化合物和脂质代谢也有巨大的影响，FGF19类似物也被认为是治疗代谢综合征和原发性胆源性腹泻的有效药物。在某些MDR2敲除胆汁淤积模型小鼠实验和临床Ⅰ期试验[9]中，ASBT抑制剂(LUM001、S0960、A4250)可以减少约50%血清胆汁酸量并增加了粪便中胆汁酸排出量，副作用可能是腹泻、血脂异常以及增加结直肠癌的发生风险。

肝移植手术适用于终末期胆汁淤积性肝病患者，但某些疾病肝移植术的预后并不佳，如PFIC-1肝移植后移植肝会逐渐出现脂肪变性，同时出现腹泻、耳聋等表现，因此非移植外科治疗近15年来最常实施的是以减少胆汁酸在末端回肠重吸收为目的治疗手段[43]。常见术式有部分胆汁外分流术、部分胆汁内分流术、全胆汁分流术3种[44]，目前国内主要采用的是部分胆汁内分流术。国内外有大量关于3种术式的报道，总体来说术后患者瘙痒、黄疸、转氨酶及胆红素水平等临床指标得到不同程度的缓解，但是术式复杂及可能出现的术后并发症如胆瘘等使得胆汁分流术仍局限在可能发生终末期肝病的胆汁淤积患者范围内。

5 结语

综上所述，胆汁酸是FXR、PXR、维生素D核受体和GPCR 等许多受体的天然配体，能够激活肝脏和胃肠道细胞中相应受体和细胞信号传导通路，从而改变与编码调控胆汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代谢、运输以及能量代谢的相关酶(蛋白)的基因表达，并主要在肠肝循环的再循环过程中发挥重要的生物活性作用，其代谢障碍与胆汁淤积性肝病密切相关。随着近些年对胆汁酸肠肝循环的分子调控机制更加深入的研究，不仅更深层次地阐明胆汁淤积性肝病的发病机制，为针对其病因的新药物和新治疗方法的研究奠定基础，也进一步为临床治疗明确了靶点。

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Associationbetweenenterohepaticcirculationofbileacidandcholestaticliverdisease

LIXiaofeng,GONGJingyu,WANGJianshe.

(DepartmentofPediatrics,JinshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai201508,China)

The development of cholestatic liver disease is closely associated with the enterohepatic circulation disorder of bile acid. This article elaborates on metabolism of bile acid, enterohepatic circulation-related mechanism of hereditary cholestasis, molecular regulation of related transporters, and association between current therapeutic regimens and enterohepatic circulation, in order to investigate the pathogenesis of cholestatic liver disease and provide a basis for the research on new drugs or therapies.

cholic acid； enterohepatic circulation; cholestasis

R575

A

1001-5256(2017)10-1922-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.014

2017-06-28；

2017-06-28。

李晓峰(1980-)，男，主治医师，医学博士，主要从事儿童遗传代谢性肝病方面的研究。

王建设， 电子信箱：jshwang@shmu.edu.cn。

引证本文：LI XF, GONG JY, WANG JS. Association between enterohepatic circulation of bile acid and cholestatic liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1922-1927. (in Chinese)

李晓峰， 龚敬宇， 王建设. 胆汁酸的肠肝循环与胆汁淤积性肝病[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1922-1927.

(本文编辑：朱 晶)