儿童常见慢性肝病的治疗与随访

吕欣桐， 朱忠生， 王朝霞

(1 吉林大学第一医院 小儿消化科, 长春 130021； 2 深圳市儿童医院 消化科， 广东 深圳 518038)

专家论坛

儿童常见慢性肝病的治疗与随访

吕欣桐1， 朱忠生2， 王朝霞2

(1 吉林大学第一医院 小儿消化科, 长春 130021； 2 深圳市儿童医院 消化科， 广东 深圳 518038)

儿童慢性肝病严重影响儿童生长发育、未来生存质量，而引起儿童慢性肝病的原因很多，不同病因、饮食及治疗指导与预后密切相关。对较常见的儿童慢性肝病，如婴儿胆汁淤积性肝病、慢性乙型肝炎、肝豆状核变性、非酒精性脂肪性肝病等的指导与随访进行论述，加强慢性肝病患者对疾病的认识，增强医务工作者对随访工作的意识，提高不同病因所致肝病的治愈率及患儿生存质量。

肝疾病； 营养疗法； 随访研究； 儿童

引起儿童慢性肝病的病因很多，如肝豆状核变性、非酒精性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎、EB病毒感染、药物及代谢异常等均可引起。由于儿童处于生长发育期，饮食、活动、生活习惯均会影响疾病的发展与转归，故慢性肝病的管理成为非常重要的问题。目前很多医院及社区越来越重视慢性疾病的管理，使这些慢性疾病患者获益。本文就儿童常见慢性肝病的营养指导及随访进行阐述，以期对临床及慢性肝病患者提供指导。

1 婴儿胆汁淤积性肝病

婴儿胆汁淤积性肝病是指1岁以内婴儿由各种原因引起的肝细胞和(或)毛细胆管分泌功能障碍，或胆管疾病导致胆汁排泄减少或缺乏[1]。主要表现为高结合胆红素血症、粪便颜色改变、胆汁酸增加、伴或不伴肝大、质地改变、肝功能异常，部分患儿可伴有营养不良[2]。其不同病因引起的婴儿胆汁淤积性肝病的随访指导重点不同。

因为婴儿期为生长发育的第一个高峰，而肝脏又是营养物质代谢的主要场所，故胆汁淤积性肝病患儿应注意营养状态的评估，并予以合适的营养支持[3]。营养治疗在婴儿胆汁淤积性肝病治疗中起到十分重要的作用，促进肝病恢复，防止低血糖、肝性脑病和感染的发生，提高患儿的生活质量，为后期的肝移植奠定基础。营养途径主要包括肠内营养和肠外营养，若肠道功能正常，主张行肠内营养，因其方便、安全、营养成分全面且经济，能维持消化道正常生理功能，防治消化道萎缩，减少细菌移位。若出现重症肝炎伴有消化道出血、疑似肠梗阻、穿孔、合并重症胰腺炎，则需进行肠外营养。

胆汁淤积性肝病患儿每天饮食中热量摄入通常为同龄正常儿童推荐量的120%～150%，标准配方能量密度为0.67 kcal/ml，如果患儿出现腹水可选用高能量密度1.3～2.0 kcal/ml[4]。适宜的配方奶渗透压浓度为300 mmol/L。肝脏是维持血糖的重要器官，碳水化合物是主要的能量来源。胆汁淤积性肝病患儿肝功能受损，糖异生和糖原储备功能下降，故应动态密切监测血糖，尤其是夜间和清晨。肝脏亦是蛋白合成、代谢的主要场所，一般情况下，无肝性脑病患儿不限制蛋白质摄入，无肝性脑病患儿的蛋白质推荐量为3～4 g·kg-1·d-1[5]，存在肝性脑病的患儿则应限制蛋白的摄入，推荐量0.5～1.0 g·kg-1·d-1。而中链脂肪酸可经门静脉直接吸收，减轻肝脏负担，同时能减少胆汁酸性腹泻和促进生长发育。维生素和微量元素胆汁淤积性肝病患儿肝脏受损，脂溶性维生素吸收障碍，故应注意脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)的补充，推荐剂量：维生素K12.5～5 g·kg-1·d-1，维生素E 15～25 IU·kg-1·d-1，维生素D 400 IU/d，维生素A 5000～25 000 IU/d；但应根据患儿表现进行调整剂量[4]。铁元素的推荐补充量为3～6 mg·kg-1·d-1，1个月评估铁营养状态，锌元素推荐补充量为1 mg·kg-1·d-1，动态监测血清锌调整剂量[4]。

1.1 巨细胞病毒性肝炎 巨细胞病毒感染多发生在婴儿时期，肝脏是重要的靶器官之一，而黄疸型巨细胞病毒性肝炎是导致婴儿胆汁淤积性肝病的重要疾病之一[6]。目前国内较常用的抗病毒药物为更昔洛韦，治疗过程中应密切监测不良反应的发生，骨髓移植、肝、肾损伤较为常见，根据《实用儿科学》，判断药物不良反应的指标主要为：(1)骨髓抑制。白细胞<2.00×109/L,中性粒细胞绝对值<1.00×109/L界定为中性粒细胞减少症，血小板<80×109/L界定为血小板减少症，血红蛋白<90 g/L界定为贫血，存在上述指标中的任何一项则认为发生骨髓抑制。(2)肝损伤。治疗过程中任何一次检测ALT、AST、DBil较用药前升高50 U/L,且大于正常值上限的5倍(ALT、AST>250 U/L,DBil>34 U/L)，3项指标的任何一项达到标准即认定肝损伤。(3)肾损伤。治疗过程中任意一次血清尿素氮或肌酐升高(大于该年龄段正常值)。(4)过敏反应。出现与用药相关的皮疹和瘙痒等表现。(5)神经系统损伤。出现与药相关的震颤、惊厥或烦躁等表现。(6)胃肠道症状。治疗过程中出现与用药相关的呕吐、腹泻和便血等表现。故在治疗中应动态监测血常规、肝功能、肾功能等指标，若在治疗开始时中性粒细胞计数<1000个/μl，应每天进行血常规检查，如中性粒细胞计数<500/μl或血小板计数<2500/μl时应当暂时停药，直至中性粒细胞增至750/μl以上方可重新给药。

巨细胞病毒感染后，除了存在黄疸、肝炎外，还包括脉络膜视网膜炎、听力受损，同时还可以累及血液、中枢神经系统。故在随访中每个月应进行营养状态的评估、血常规、血细胞形态学检查、肝功能、凝血常规、pp65、巨细胞核酸定量、听力检查(包括有无听力受损、中耳炎等)、脉络膜视网膜检查，同时应注意有无智力发育迟缓、脑炎、癫痫发作等。

1.2 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD) NICCD是一种常染色体隐性遗传病[7-8]。在营养治疗中应注意予以应用不含乳糖、富含中链脂肪酸的配方奶喂养，同时缩短喂养间期，预防白内障的发生。多数患儿预后较好，但仍有部分患儿病情持续进展从而发展为肝衰竭，最后需肝移植治疗，故应注意NICCD患儿的随访。由于乳糖对于NICCD患儿可能是一种毒性物质，应避免摄入乳糖，并予以高蛋白低碳水化合物食物。对1岁以内的NICCD患儿在高度疑诊或诊断后应及时换用无乳糖配方饮食营养，若伴明显肝内胆汁淤积需加用高中链脂肪酸配方饮食，同时可在此基础上补充脂溶性维生素、维生素K，避免营养不良、脂溶性维生素缺乏、出血等并发症，也应注意患儿是否出现食欲差、饮食癖好等喂养问题，如喜食高蛋白高脂肪，厌碳水化合物类饮食。除特殊饮食偏好外，有学者[7]发现患儿在儿童期和青春期有神经性畏食、易疲劳、生活质量受损等情况，可在饮食干预后好转。故对Citrin缺乏患儿在1岁以后仍推荐高蛋白低碳水化合物饮食，主张尊重饮食偏好，减少Citrin缺乏时高碳水化合物对代谢的影响，尽可能预防NICCD患儿向Citrin缺陷导致的生长发育落后和高脂血症及瓜氨酸血症 Ⅱ 型的转变。随访时每月应进行肝功能、血氨、血气、血脂、凝血常规的检测，描记生长曲线，并进行肝脏影像学变化检查，以期早发现肝脏病变，在1岁以内需长期随访有无血脂异常、生长发育迟缓、倦怠状态、惊厥、意识障碍等，以及时干预治疗，改善预后。

2 肝豆状核变性

肝豆状核变性也称Wilson病(Wilson′s disease,WD)，是一种常染色体隐性遗传病[9]，发病率约为1/100 000～1/30 000，致病基因携带者约为1/90[10]。此病是由于铜代谢异常而致铜在机体各组织尤其是肝脏、大脑、角膜、肾脏等部位沉积，进而导致肝功能受损、角膜出现K-F环、神经系统受累、精神症状、肾功能损伤等临床表现。WD的诊断需结合患者的临床表现(尤其是肝脏和神经精神症状)、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白及血清铜和24 h尿铜等综合判断[11]。

WD既然为铜代谢异常所致铜的沉积引起，故其饮食建议为低铜饮食，即减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分，每天饮食中铜的含量不超过1～l.5 mg。禁止使用铜制的炊具、器皿烧煮食物。禁止吃含铜量高的食物，如肥猪肉、动物内脏和血等；各种豆类、坚果类和菌类、贝类、牡蜗和虾蟹类，以及巧克力、可可、咖啡等。含铜量较高尽量少食的食物：小牛肉、鸡蛋、菠菜、葱、茄子、芋头和蜂蜜等。含铜量低、适宜日常吃的食物：牛奶、精白米面、萝卜、藕、芹菜、小白菜、瘦猪肉、马铃薯等。低铜饮食的同时需注意高蛋白质饮食，蛋白质是构成组织和修复细胞的重要物质，还有保护肝的功能。所以多选用蛋清、牛奶及奶制品等优质蛋白质。同时注意补充钙剂，儿童患者还应同时给予维生素D。补充含铁和维生素C多的食物。

WD的治疗原则是尽早治疗，终身治疗，定期随访。在调整饮食的基础上可选择的药物主要有以下几种。

经济发展日渐迅速，这样的背景之下技术给该金融业的发展带来了巨大的变化。因为技术对金融创新来说是最基本的前提，也是最重要的辅助力量，技术越先进金融发展越快，由此创新保证了金融工具的发展，使得一些金融机构不断涌现。技术成熟的国家金融机构由市场来主导，技术不成熟的国家金融由银行来主导。另外技术的进步也促进了人们对于技术的接受能力，使得需求不断上升，由此促进该结构的演变。最后因为技术发展需要进行不断创新，但是创新本身的风险比较高，而这种风险一般银行是无法进行承担的，所以这就促进该结构不断向市场主导的方向发展。

2.1 青霉胺 国内外指南均推荐青霉胺为一线治疗药物，需要青霉素试敏阴性，才可服用。建议从小剂量逐步加量以提高患者的耐受性，剂量20～30 mg·kg-1·d-1，维持量为600～800 mg/d，每2～4周测24 h尿铜作为调整用药的主要监测指标。连续监测24 h尿铜均为200～500 μg，且病情平稳者，表示青霉胺足量，可减量或间歇用药，例如服2周停2周，或服10 d停10 d。有指南[12]提出青霉胺会干扰维生素B6的活性，故需常规补充维生素B6(25～50 mg/d)。青霉胺的副作用较多，过敏主要发生在用药的前1～3周，主要表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞及血小板减少、蛋白尿，其他的副作用还包括肾损害、红斑狼疮样综合征、肺出血肾炎综合征和皮肤毒性反应，若出现上述不良反应，需立即停药。使用青霉胺的患者在治疗的第1个月，建议每周随访1次，后6个月每个月随访1次，后期可半年随访1次。随访频率要根据患者的具体情况而定，但至少保证每年要随访2次。

2.2 锌剂 锌制剂的用法为5岁以下儿童元素锌50 mg/d，分2次口服，5～15岁体质量<50 kg者75 mg/d，体质量≥50 kg者儿童元素锌150 mg/d，分2～3次口服，为避免食物影响其吸收，需于餐后1 h服用，同时尽量减少粗纤维及大量植物酸的食物。如仅服用锌制剂治疗WD，24 h尿铜<125 μg提示治疗量足够。锌剂的特点是不良反应少，但是起效慢，一般为4～6个月起效，故严重患者不作为首选。锌的副作用少见，主要表现为胃肠道刺激症状，口唇及四肢麻木，免疫功能低下以及血胆固醇紊乱。

2.3 二巯基丙磺酸钠 二巯基丙磺酸钠是强排铜药物，是治疗神经型及暴发型等重症患者的优选[13]，剂量从125 mg开始，加入5%葡萄糖液(浓度≤1 mg/ml)，缓慢静脉滴注(≥6 h)，根据耐受情况和24 h尿铜逐渐增加剂量和延长输注时间，以尿铜2000～3000 μg/24 h为宜，治疗剂量≤20 mg·kg-1·d-1，用药5～7 d，间歇1～2 d为1疗程，可连用6个疗程。治疗前后应监测心电图，注意头晕不适等反应，可适当调整药物剂量、浓度和输注时间，改善上述症状。此药的副作用还包括发热、皮疹、出血倾向、白细胞及血小板下降。

WD的随访是确定患者临床症状或生化指标的改善，监测其治疗的依从性，并及时发现药物的副作用。肝病和肝功能稳定改善及尿铜≥1000 μg/24 h视为有效。前3个月内，每月进行1次肝功能、血常规、尿常规、24 h尿铜测定，病情稳定后每3个月1次；肝脾超声每3～6个月1次；角膜K-F环阳性者每6个月复查1次。同时需定期门诊进行相关体格检查和神经系统查体[14]。代偿性肝硬化需更密切随访，建议前3个月内每2周～1个月1次，病情稳定后每2～3个月1次，除上述随访内容外，还应定期进行门静脉超声检查以评价肝硬化进展。部分失代偿期肝硬化可谨慎采用代偿期肝硬化的随访管理策略，病情严重者推荐做好肝移植准备或接受肝移植治疗。急性肝衰竭时有条件者建议接受肝移植治疗，不能肝移植者可行血浆置换，密切监测肝功能、凝血常规、血常规、尿铜和肝脾超声。

3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。随着肥胖症和代谢综合征在全球流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势[15]，其发病率呈不断上升趋势[16]。NAFLD的危险因素为高热量高脂肪饮食、多坐少动的生活方式、胰岛素抵抗、代谢综合征。尽管嗜肝病毒感染与脂肪肝密切相关，但脂肪肝的流行主要与肥胖症的发生率增高密切相关。

虽然维生素E、二甲双胍、益生菌和二十二碳六碳酸等药物和饮食补充剂对肝脂肪变性、炎症有效，但对肝纤维化无效。有研究者[19]主张维生素E的用量为100 mg/次，1次/d。而二甲双胍(10岁以上可用)主要副作用为消化道症状、乳酸性酸中毒、贫血等，故需动态监测血常规、血气分析等指标。治疗过程中应注意甲状腺功能的检测，儿童脂肪性肝纤维化甚至肝硬化早期[20]，随着体质量的降低，可逆转肝纤维化。饮食和体育运动能够改善肝脏脂肪变性和炎症，但对纤维化无效，目前也没有对纤维化有效药物的报道。患者血清转氨酶升高者，需应用护肝药物，如甘草类制剂、双环醇、还原型谷胱甘肽等，疗程通常较长。其中甘草类药物需注意嘉兴醛固酮症，如低血钾、血压升高、钠水潴留、浮肿、尿量减少、体质量增加等假性醛固酮增多症状，也偶可出现腹痛、头疼等表现。

通过健康教育加强患儿自我监督意识，设计个性化饮食、运动、体质量、腰围以及与生活质量相关观察指标进行自我记录的日志，以供医患交流并制订更合适的个体化饮食和运动计划。疗效判定需综合评估代谢综合征的各项指标、肝功能和肝脏影像学的变化并监测不良反应，以便及时调整治疗方案。NAFLD患者的随访建议每半年测量身高、体质量、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖、糖化血红蛋白及消化道系统腹部超声检查，每1年进行筛查恶性肿瘤、代谢综合征及肝硬化。

4 慢性乙型肝炎

HBV感染呈世界流行，不同地区的流行强度不同，我国为人口大国，为HBV感染大国，发病率较其他地区明显升高。2014年中国疾病预防控制中心对全国人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁人群HBsAg检出率分别为0.32%和0.94%[21]。

不管是成人还是儿童的慢性乙型肝炎，治疗原则是最大限度抑制病毒复制，减少炎症坏死，逆转肝纤维化从而降低肝硬化、肝细胞癌的风险[22-25]。儿童慢性乙型肝炎可选择的抗病毒药物仅有IFN及部分核苷和核苷酸类药物(NAs)。

4.1 IFN 儿童治疗慢性乙型肝炎时抗病毒药物首选IFN[26]，其中IFN的副作用主要为流感样症状、体质量下降、脱发、注射部位疼痛及皮疹，还包括神经及精神症状、甲状腺功能改变和自身免疫性疾病等。罕见的不良反应有消化道症状、呼吸系统症状、视网膜病变和听力损害。也可引起白细胞及血小板的下降，肝功能酶学、胆红素水平的升高。故治疗期间需密切监测血常规、血生化、甲状腺功能、凝血常规、肝功能，同时应注意评估神经精神症状，如有无疲劳、无力、嗜睡、缺乏主动性、表情淡漠、抑郁欲自杀等，同时对于眼耳等器官，应定期进行眼科检查，明确有无眶下出血、视网膜出血，定期进行听力检查，注意有无耳鸣、听力丧失等。

4.2 NAs 对中国儿童慢性乙型肝炎，NAs并不作为首选。NAs通常较安全，虽恩替卡韦可引起乳酸酸中毒，阿德福韦酯可导致钙磷代谢紊乱和肾损伤，但上述副作用都非常罕见。但此类药物出现耐药率较高，可能会导致治疗的失败。

患者的随访管理：(1)对于HBV携带者需每3个月进行血常规、肝功能、HBV血清学标志物、HBV核酸定量、凝血常规、甲胎蛋白、腹部超声和无创肝纤维化等检查，必要时需进行肝组织病理活组织检查。(2)抗病毒治疗中患儿的随访需根据所选不同抗病毒药物个体化制订，如上所述。(3)停用抗病毒治疗的头3个月需每个月检测1次HBV血清学标志物、HBV核酸定量及肝功能，后每3个月进行肝功能、HBV血清学标志物、HBV核酸定量的监测，至少随访1年的时间。若ALT持续正常同时HBV核酸定量处于检测下限，每半年复查肝功能、HBV核酸定量、甲胎蛋白、腹部超声。对于肝硬化患者，则每3个月进行复查，必要时进一步行CT或MRI等检查以早期发现肝癌，同时应每年行胃镜检查观察有无静脉曲张等表现。

5 其他

其他慢性肝病如自身免疫性肝炎、遗传代谢类疾病所致肝损伤均需定期随访，因为肝脏为合成及代谢的主要场所，所以无论是何种肝病，在随访中均需注意营养状态的评价，描记生长曲线，由于儿童营养除基础代谢外，还应注意生长发育的特殊性，故应及早发现营养不良等情况，营养干预上除WD强调低铜饮食、脂肪肝强调低脂低糖低盐饮食外，其余慢性肝病，给予营养干预旨在改善蛋白质-能量营养不足状态，对部分患者有可能改善肝功能。定期监测肝功能、凝血常规、腹部超声是所有慢性肝病随访的主要内容，尤其对于生长期儿童具有特别重要的意义，同时因患不同慢性肝病及所用药物不同，故应根据不同患者制订个体化随访方案。

6 小结

综上所述，不同病因引起的肝损伤，治疗目的、方案及随访观察指标不尽相同，不同病因的个体化治疗非常重要，对于感染性肝病，针对病因的抗感染治疗为治疗的关键，代谢性原因所致肝损伤，部分病因的患儿饮食治疗可以促进疾病的恢复和改善。儿童慢性肝病无论是营养指导，还是随访，均应对患者及家属进行教育及指导。建议完善慢性肝病随访体系，加强患者的随访教育，提高患者对疾病的认识和疾病慢性发展过程的重视，更好的让患者接受治疗，使患者受益。

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Treatmentandfollow-upofchildrenwithcommonchronicliverdiseasesinchildren

LYUXintong，ZHUZhongsheng，WANGZhaoxia.

(DepartmentofPediatricGastroenterology,FirstHospital,JilinUniversity,Changchun130021,China)

Chronic liver diseases in children greatly affect their growth and development and quality of life in future. There are many causes of chronic liver diseases in children, and such causes, diet, and treatment guidance are closely associated with prognosis. This article discusses the guidance and follow-up of common chronic liver diseases in children, such as infantile cholestatic liver disease, chronic hepatitis B, hepatolenticular degeneration, and nonalcoholic fatter liver disease, in order to deepen the understanding of these diseases among patients, raise the awareness of follow-up in medical staff, and improve the cure rate of liver diseases with different causes and children’s quality of life.

liver diseases; nutrition therapy； follow-up studies； child

R575

A

1001-5256(2017)10-1916-06

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.013

2017-09-01；

2017-09-12。

吕欣桐(1987-)，女，主要从事小儿消化系统疾病的研究。

王朝霞，电子信箱：wangzhaoxia1969@163.com。

引证本文：LYU XT, ZHU ZS, WANG ZX. Treatment and follow-up of common chronic liver diseases in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1916-1921. (in Chinese)

吕欣桐, 朱忠生, 王朝霞. 儿童常见慢性肝病的治疗与随访[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1916-1921.

(本文编辑：朱 晶)