microRNA调控胰腺星状细胞活化对慢性胰腺炎纤维化进程的影响

朱奕舟， 朱 昌， 周 姝， 刘 华， 徐晓蓉

(同济大学附属第十人民医院 消化内科， 上海 200072)

microRNA调控胰腺星状细胞活化对慢性胰腺炎纤维化进程的影响

朱奕舟， 朱 昌， 周 姝， 刘 华， 徐晓蓉

(同济大学附属第十人民医院 消化内科， 上海 200072)

慢性胰腺炎是一种进行性的慢性炎症性疾病，最终表现为不可逆的胰腺纤维化。其诊断及治疗困难，且目前无有效延缓或逆转纤维化的手段。介绍了microRNA(miRNA)在慢性胰腺炎纤维化中所起作用的研究进展，认为胰腺星状细胞的活化是胰腺纤维化的关键步骤。miRNA可通过改变基因表达，介导信号通路、上皮-间充质转化进程等，调控胰腺星状细胞的活化，参与慢性胰腺炎纤维化的进展，其有望成为慢性胰腺炎治疗的新靶点。

微RNAs； 胰腺炎， 慢性； 纤维化； 星形细胞； 综述

慢性胰腺炎是由各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的进行性的慢性炎症性疾病，发病机制至今尚未完全阐明，但其胰腺病理学改变类似，均表现为胰腺内炎症细胞浸润，实质细胞结构破坏和萎缩，最终发展为纤维化。临床特征为反复发作的上腹痛，病变持续进展导致胰腺内、外分泌功能不全，部分可引起癌变。目前的治疗措施主要包括胰酶替代治疗、镇痛治疗、内镜治疗以及外科手术治疗[1]，但上述治疗均无法延缓胰腺纤维化的进展。随着对胰腺星状细胞(pancreatic stellate cell, PSC)认识的深入，发现PSC的活化是胰腺纤维化的关键环节，多种信号因子和通路被发现并证实。近年来，研究发现microRNA(miRNA)在这一过程中发挥着重要的调控作用。阐明其作用机制，以此为靶点来抑制或者逆转PSC的活化，探讨延缓或阻止，甚至逆转纤维化进程已成为慢性胰腺炎研究的重要方向。

1 PSC的静止与活化

PSC在30余年前才被发现，直到1998年，Apte等[2]分离并培养了大鼠的PSC，同年，Bachem等[3]分离并培养了人的PSC，体外培养的实现使PSC生物学特性得以被研究。PSC主要分布在胰腺腺泡细胞的基底外侧区域，以及小的胰腺导管和血管周围，大约占腺体细胞总数的4%～7%。在健康的胰腺中，PSC处于静息状态，其细胞质内显示有丰富的含维生素A的脂滴，具有与肝星状细胞(HSC)相似的特性。而在病理状态下，PSC从静息状态变为活化状态，此过程伴随着维生素A脂滴数目的减少，以及细胞形态向肌成纤维细胞样表型的转变。这种成纤维细胞样表型的细胞即活化的PSC，与静息状态相比，活化的PSC具有增殖、迁移的能力，表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，合成并分泌胶原蛋白、纤维连结蛋白等细胞外基质(ECM)。

2 影响PSC活化的因素及信号通路

PSC的活化(从静息状态到肌成纤维细胞样表型的转变)是胰腺纤维化进程中的关键步骤。引起PSC活化的因素主要是胰腺炎症和胰腺损伤时上调的介质，主要有：(1)酒精以及其代谢产物，乙醛和脂肪酸乙酯[4]；(2)生长因子和细胞因子：TGFβ、血小板衍生因子、TNFα、IL-1、 IL-6等[5]；(3)趋化因子：CX3CL1[6]；(4)氧化应激；(5)内毒素等。除了应答于外源性的因素，活化的PSC自身也可以产生多种炎症介质，如结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、单核细胞趋化蛋白1、IL-1、IL-8、IL-15以及CCL5等，通过自分泌和旁分泌方式，活化其他PSC，以及持续活化自身细胞。

上述因素与PSC表面相应受体结合后，通过激活MAPK信号通路、PI3K信号通路、PKC信号通路、Hedgehog信号通路、JAK-STAT信号通路、Smads信号通路、Rho/Rho激酶信号通路、Wnt/β-catenin信号通路[5]等，产生的共同下游效应为细胞内钙信号的改变，从而活化PSC，引起PSC表型和功能的改变，活化的PSC具有增殖、迁移和合成ECM的能力，PSC持续活化，ECM大量合成，最终引起胰腺不可逆的纤维化。

3 miRNA调控PSC的活化

3.1 微小RNA(miRNA) miRNA是一类不参与蛋白质编码的小分子RNA，长度为21～25个核苷酸，被称作微小RNA。miRNA通过介导基因转录后沉默机制——RNA干扰，调控基因表达，广泛参与对细胞分化、生物发育及疾病发生、发展过程的调控。miRNA经一种称为RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)的酶作用，将双链miRNA加工成单链，并附着在RISC上。产生的单链miRNA与靶mRNA的3′-UTR特异性序列互补，所以miRNA能与特异的mRNA相结合，RISC最终裂解靶mRNA，抑制基因表达[7]。这一过程能够有效抑制基因的功能，而且又不产生突变的生物体，因此miRNA技术有望成为研究基因功能、基因治疗的重要手段。

3.2 PSC活化前后miRNA的异常表达 PSC在活化前后的细胞表型及功能有着显著的差异，而miRNA表达水平对细胞功能合成起着调控作用。与PSC有着相似形态功能的HSC相关研究[8]中，已经明确了miRNA在肝纤维化进程中表达发生了显著改变，多种miRNA参与了HSC的活化及肝纤维化的进展。因此，可以推测miRNA在胰腺纤维化中同样扮演着重要的角色。

Masamune等[9]运用miRNA微阵列，检测了静息状态(培养第1天)和活化状态(培养第14天)的PSC内的miRNA。结果发现，与静息状态的PSC相比，活化的PSC有42个miRNA表达上调(大于2倍)，另有其他42个miRNA表达下调(小于0.5倍)。这些miRNA的表达差异，提示miRNA在PSC的活化过程中发挥了重要作用。而这些表达发生改变的miRNA在PSC活化过程中所起的作用，包括其参与调控的信号通路，以及引起细胞功能的改变，都有待进一步的研究。

3.3 miRNA介导信号通路调控PSC的活化 在心、肺、肾等纤维化疾病中，miRNA-29家族的表达普遍下调。TGFβ1通过PI3K信号通路引起胶原合成的增加，从而引起纤维化，而miRNA-29家族可以阻断PI3K信号通路，发挥抑制作用[10-11]。miRNA-29家族还可以抑制Smads信号通路[12]和Wnt/β-catenin信号通路[13]。miRNA-29家族的下调，引起上述信号通路的增强，与胶原合成的增加密切相关。

miRNA-21可以激活MAPK信号通路，对成纤维细胞起到抑制凋亡、促进增殖的作用[14]。miRNA-21可以减少Smad7的合成，而Smad7对Smads信号通路有抑制作用，上调的miRNA-21在TGFβ1激活的Smads信号通路中起着促进作用，引起ECM合成能力的增加[15]。此外，miRNA-21还可以增强Wnt/β-catenin信号通路，增加α-SMA和胶原蛋白的合成，引起肾纤维化[16]。miRNA-21在纤维化疾病中的表达普遍上调，参与的多种信号通路均可引起PSC的活化，可以推测miRNA-21在慢性胰腺炎发病中发挥着关键的作用。

miRNA-33a也可以通过减少Smad7来促进Smads信号通路，引起肝纤维化[17]。miRNA-10a也具有类似作用[18]。TGFβ1/Smads信号通路与ECM合成能力密切相关，越来越多的miRNAs被发现参与了这一信号通路的调节。

miRNA-148a可以通过负调控hedgehog信号通路引起HSC的自噬，从而抑制HSC的增殖，促进其凋亡[19]，因此，miRNA-148a起到抑制纤维化的作用。在体外对PSC的研究[20]中，发现通过增加miRNA-148a的表达，可以抑制Smad5的表达，从而抑制了PSC的活化。

上述研究表明，多种miRNAs因其调控信号分子靶基因表达的能力，能够调节PSC活化过程中的各种信号通路，包括PI3K信号通路、Smads信号通路、MAPK信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Hedgehog信号通路等，从而调控PSC的活化。阐明PSC活化过程中的信号通路网络以及miRNA在其中扮演的角色，有助于理解PSC活化的机制，并有望通过miRNA来阻断相关信号通路，抑制PSC的活化，以此作为延缓、终止胰腺纤维化的靶点。

3.4 miRNA介导上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)参与PSC的活化 当应答于毒素、免疫因子等慢性损伤时，机体启动组织修复程序，并发展为以ECM过度产生为特征的器官纤维化，EMT是该过程的始动环节。EMT将上皮细胞转变为间叶细胞，引起细胞表面蛋白、细胞骨架的改变，同样导致ECM蛋白的生成发生改变。EMT分为3种类型，其中2型EMT将上皮细胞转变为成纤维细胞，与器官纤维化密切相关[21]。新近研究[22]认为，PSC的活化过程与EMT进程有着十分相似的形态及功能变化。在活化的PSC中，上皮细胞标志物(E-cadherin、BMP7 和desmoplakin)的表达下降，而间叶细胞标志物(N-cadherin、vimentin、fbronectin1、collagen1α1、S100A4)的表达则上调，此外，EMT相关的转录因子(Snail 和Slug)也发生了上调，均符合EMT的特点。活化PSC具有的迁移能力也与EMT相同。故认为，PSC的活化，从静息状态到成纤维细胞样表型，是一种EMT样的过程。大量研究表明，在各种纤维化疾病中，miRNA通过调控基因的表达，对EMT的进程进行调节。众多miRNAs参与了上述PSC活化过程中与EMT相关基因(E-cadherin、N-cadherin、vimentin、Snail和Slug等)表达的调控。

在特发性肺纤维化的患者中，let-7d的表达发生下调。在体外实验中，抑制let-7d表达，可引起E-cadherin下调，N-cadherin、vimentin上调，细胞向成纤维细胞表现转化。而恢复let-7d的表达又可使Slug mRNA水平减少，并使Snail及N-cadherin减少，细胞再次向上皮细胞转化[23]。因此，抑制let-7d可导致EMT，而恢复let-7d表达又可使成纤维细胞向上皮细胞转化，产生间充质-上皮转化(mesenchymal-epithelial transition, MET)。let-7d通过抑制其靶基因HMGA2表达来发挥调控作用，HMGA2同样也是miRNA-26a及miRNA-221的靶基因，它们与let-7d起着相似的作用[24]。此外，miRNA-98在肺纤维化模型中表达发生了下调，而用miRNA-98处理实验细胞，可引起E-cadherin的增加和α-SMA的减少[25]，提示miRNA-98对EMT有着一定抑制作用。

在肾纤维化的研究中，发现抑制miRNA-34a表达，可以减少E-cadherin，增加α-SMA和vimentin的产生，而miRNA-34a可以抑制Snail的表达[26]，说明miRNA-34a具有防止EMT的作用。miRNA-30a可以终止EMT过程中E-cadherin的下调及Snail的上调[27]。miRNA-130b拟似物可以通过抑制Snail，显著逆转EMT[28]。

肝纤维化与胰腺纤维化是极为相似的病理过程，HSC的活化也是肝纤维化的关键步骤，同样也被认为是一种EMT样的过程。肝纤维化模型中，miRNA-101家族在HSC中的表达下调，而过度表达miRNA-101可以恢复E-cadherin的产生，防止EMT。miRNA-155缺乏可以减缓肝纤维化发生，通过包括α-SMA和vimentin等靶EMT基因发挥作用，说明抑制miRNA-155可防止EMT[21]。

值得一提的是，miRNA-21和miRNA-200家族在不同的纤维化疾病中，均发挥着重要作用[21]。miRNA-21在多种纤维化疾病中的表达均发生了上调，抑制miRNA-21可以减少vimentin的表达，从而减缓EMT进程[16，29]。在肾纤维化中，miRNA-200家族表达均发生下调，从而抑制E-cadherin，促进α-SMA和vimentin等表达，说明miRNA-200家族有减缓EMT的作用[30]。miRNA-141在肾纤维化中，可以促进E-cadherin的表达，起到抑制EMT的作用[31]。miRNA-200b在肝纤维化中通过增加E-cadherin减少vimentin、N-cadherin、α-SMA表达，起到抑制EMT的作用[32]，miRNA-200a和miRNA-200b在活化HSC中表达显著下调[33]，同样说明miRNA-200家族起到了减缓EMT进程的作用。

上述参与各种纤维化疾病EMT进程的miRNAs，包括let-7家族、miRNA-21、miRNA-200家族、miRNA-140、miRNA-34a、miRNA-98等，在PSC活化前后表达发生了显著的差异[9]，预示着这些miRNAs可能通过改变调节EMT相关基因表达，影响PSC的活化。通过改变miRNA的表达，使得PSC停止表达miRNA相关靶EMT基因，终止EMT进程，甚至产生相反的效应，即EMT，从而终止或逆转纤维化。

3.5 miRNA通过外泌体参与PSC细胞间交流 外泌体是分泌到细胞外的一种覆膜的微囊泡，直径约30～110 nm，内含有多种细胞成分，包括蛋白、mRNA以及miRNA等。外泌体被认为是基于miRNA的细胞间交流的重要载体，并具有应用于治疗的价值[34]。

近来，面向PSC来源外泌体的研究已经展开，但研究方向主要是PSC与胰腺癌细胞(pancreatic cancer cell, PCC)的细胞间交流。最近对PSC来源外泌体的miRNA表达谱分析，发现有344种miRNAs的表达在外泌体与其来源PSC中有着显著的差异，其中251种 miRNAs在外泌体中表达显著上调[35]。这一发现预示着细胞内可能存在一种向外泌体内选择性分泌miRNA的机制。PSC来源的外泌体可以作用于PCC，其中miRNA是关键的信使。外泌体被PCC接收后，其包含的miRNA可以引起多种基因的表达改变，从而影响PCC的功能，表现为PCC增殖、迁移，以及趋化因子(包括CXCL1)基因表达，从而起到影响肿瘤发育、转移的作用。而外泌体抑制剂GW4869则能够抑制这一作用[35]。说明PSC分泌的外泌体在一定程度上可以调控PCC的功能。

Charrier等[36]发现活化的PSC内CTGF产量增高、miRNA-21表达明显增加；miRNA-21表达的增加又进一步诱导了CTGF的表达，引起下游效应如胶原蛋白合成增加。同时还发现了PSC来源的外泌体内同样含有miRNA-21和CTGF mRNA，这些外泌体可被其他的PSC所接收，以旁分泌方式活化其他PSC。这一发现说明与PCC类似，PSC也可以接受PSC分泌的外泌体，受到外泌体内miRNA的调控。PSC分泌的外泌体可以引起PCC趋化因子(包括CXCL1)基因表达，而目前研究[6]表明CXCL1可以活化PSC。所以，PSC来源的外泌体能否作用于PSC使其表达CXCL1从而引起PSC活化，也是今后的研究方向。进一步阐明外泌体在PSC活化过程中的调控作用，有望为慢性胰腺炎的治疗提供新的靶点。

4 小结

近年来，miRNA由于其通过RNA干扰调控基因表达的功能，在纤维化疾病中起到的作用受到了越来越多的关注。PSC活化前后，近百种miRNAs的表达发生了显著的改变，包括let-7家族、miRNA-21、miRNA-98、miRNA-29家族、miRNA-200家族、miRNA-140、miRNA-34a等。PSC的活化是一个EMT样的进程，活化过程中，细胞的标志物发生了改变。上述多种miRNAs被证实可以调节PSC活化过程中的各种信号通路，以及改变EMT相关基因的表达，预示着其对PSC活化起着重要的调控作用。进一步研究miRNA在各种信号通路以及EMT进程中所起的作用机制，改变miRNA的表达，使PSC稳定其静息表型，阻止向成纤维细胞表型转化，甚至逆转这一过程，将有助于胰腺纤维化的治疗。

外泌体作为miRNA的载体，参与了细胞间的信号交流。活化的PSC可以分泌外泌体，PSC来源的外泌体内包含了数百种miRNAs，其表达与母PSC内miRNA谱有着显著的差异，表明PSC内可能存在一种选择分泌miRNA的机制。PSC来源的外泌体可以调控PCC的功能，使其增殖、活化、表达趋化因子。PSC同样可以接受外泌体，外泌体中显著表达的miRNA-21已被证实可以活化PSC。PSC如何分泌外泌体，以及外泌体中众多miRNAs对PSC的作用有待进一步研究，同样具有作为治疗靶点的潜能。

miRNA的拮抗剂、拟似物、人工合成的miRNA已被广泛应用于基因功能的研究以及基因治疗。对于慢性胰腺炎来说，miRNA的研究与应用仍处于起步阶段，需要科研工作者们更进一步的努力。阐明miRNA对PSC活化的调节机制，作为缓解或逆转胰腺纤维化的靶点，将成为未来慢性胰腺炎研究的重点方向。

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引证本文：ZHU YZ, ZHU C, ZHOU S, et al. Effect of pancreatic stellate cell activation regulated by microRNA on fibrosis of chronic pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1603-1607. (in Chinese) 朱奕舟， 朱昌， 周姝， 等. microRNA调控胰腺星状细胞活化对慢性胰腺炎纤维化进程的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1603-1607.

(本文编辑：葛 俊)

Effect of pancreatic stellate cell activation regulated by microRNA on fibrosis of chronic pancreatitis

ZHUYizhou,ZHUChang,ZHOUShu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TenthPeople′sHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200072,China)

Chronic pancreatitis is a progressive chronic inflammatory disease and finally progresses to irreversible pancreatic fibrosis. The diagnosis and treatment of chronic pancreatitis is difficult and there are still no effective measures for delaying or reversing fibrosis. This article introduces the research advances in the role of microRNA (miRNA) in the fibrosis of chronic pancreatitis and points out that pancreatic stellate cell activation is the key step in pancreatic fibrosis. Recent studies have demonstrated that miRNA regulates pancreatic stellate cell activation and participates in the fibrosis of chronic pancreatitis through altering gene expression and mediating signaling pathways and epithelial-mesenchymal transition, and miRNA may become a new target for the treatment of chronic pancreatitis.

microRNAs; pancreatitis, chronic; fibrosis; astrocytes; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.042

2017-02-27；

2017-03-08。

上海市自然科学基金(15ZR1432800)

朱奕舟(1993-)，男，主要从事胆胰疾病的相关研究。

徐晓蓉，电子信箱：xuxr@tongji.edu.cn。

R576

A

1001-5256(2017)08-1603-05