高尔基体蛋白73与肝脏疾病的关系

魏丰贤， 刘 钊， 耿 婕， 苏国宏， 陈 默， 王满才， 曹维嘉， 张有成

(1 兰州大学第二医院 普外科， 兰州 730030； 2 兰州大学第一医院 影像科， 兰州 730000； 普洱市人民医院 普外烧伤整形外科， 云南 普洱 665000)

高尔基体蛋白73与肝脏疾病的关系

魏丰贤1， 刘 钊2， 耿 婕1， 苏国宏1， 陈 默3， 王满才1， 曹维嘉1， 张有成1

(1 兰州大学第二医院 普外科， 兰州 730030； 2 兰州大学第一医院 影像科， 兰州 730000； 普洱市人民医院 普外烧伤整形外科， 云南 普洱 665000)

正常人体中高尔基体蛋白73(GP73)的表达水平很低，而在肝病及肝细胞癌患者中显著表达，因此其或可成为一种新型的肝细胞癌标志物。介绍了GP73在人体内的分布，初步划分了GP73的亚型，并依据不同亚型探讨了其与肝脏良恶性病变和相关外科手术的关系，以及GP73在良恶性病变鉴别中的应用现状。鉴于GP73与肝病的发生、发展和预后关系密切，故对最新的相关基础研究进展进行了归纳，阐述了岩藻糖基化GP73与肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的结构基础及已发现的信号通路，并列举了其他可能影响GP73表达水平的因素。

高尔基体蛋白73； 肝疾病； 早期诊断； 综述

肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)是最常见的肝病类型，三者存在明确的进展关系，同时肝硬化和HCC二者可并存，临床中需要认真鉴别其再生结节和小肝癌。现代外科手术中可切除癌肿瘤的大小(尤其3 cm以内)与术后5年生存率显著相关[1]，如何实现肝癌的早期诊断一直是研究中的热点问题。影像学检查费用昂贵并有一定滞后性，而血清学检验在长期随访中优势较大，其中高尔基体蛋白73(golgi protein 73, GP73)是近年来研究较多的蛋白之一，大量的临床研究显示其与肝病的关系密切，有望成为AFP之外的新型HCC标志物。通过复习国内外最新文献，并结合自身研究情况对GP73与肝病的关系综述如下。

1 GP73的分布与分型

GP73大小为73 kD，是顺式高尔基体上的一种跨膜糖蛋白，最早由Kladney等[2]在2000年报道。不同情况下GP73的分布与来源具有一定的差异性。正常生理情况下人体肝细胞中几乎不表达GP73，而在胆管上皮细胞、结肠表面高分化腺体细胞、支气管纤毛柱状上皮细胞、肾脏远曲小管和集合管上皮细胞、前列腺腺体上皮细胞中以低水平持续表达[1-2]。病理情况下，在病毒性和非病毒性急、慢性肝胆疾病时，GP73的mRNA转录和蛋白表达水平显著上升，明显高于正常情况；而病变后的肝细胞、肝星状细胞和活化后的单个核细胞内均可见异常表达的GP73；上皮细胞特异的ETS转录因子1和IFNγ可以诱导GP73的表达上升，而药物治疗、趋化因子干扰素诱导蛋白10和TNGα可以降低其表达[3]。

Bachert等[4]学者发现血清中的GP73较高尔基体膜上的GP73分子量减小，通过研究初步阐明了GP73从肝细胞内向外分泌的机制：内切蛋白酶通过裂解前蛋白酶转化共同位点R52VRR55，使GP73蛋白从顺式高尔基体进入反式高尔基体复合体，从而逐步分泌出高尔基体，到达胞浆及胞外。目前尚无明确针对GP73的分型标准，笔者初步将其划分为：血清型(serum GP73, sGP73)和组织型(tissue GP73, tGP73)。其中sGP73主要指外周血中可检测到的各种来源游离形式的GP73；而tGP73主要指存在于肝脏实质和非实质细胞中高尔基体膜、细胞膜和胞浆中的所有GP73。二者除分子量不同之外，还存在以下差异：(1)sGP73与tGP73的检测手段不同，sGP73检测的取样、操作、全身定量简单，通过ELISA相对易于实现；而tGP73检测的取样需行肝穿刺或手术，通过免疫组化或荧光染色，操作复杂，严格标准操作下方可实现局部半定量。(2)病理状态下sGP73来源广泛，会受到多方面因素干扰；而tGP73的来源容易判断，可实现与自体周围正常肝组织的分析和对比。(3)肝脏作为体内重要的糖基化器官，恶性肿瘤来源的GP73分泌出外周转化为sGP73时表现为一定程度的岩藻糖基化，特殊亚型的sGP73与HCC的关系更为密切。(4)sGP73和tGP73的表达水平在不同的肝病中存在一定的差异性。

2 GP73与肝病的关系

2.1 GP73与肝脏良性病变 Iftikhar等[5]通过免疫组化和荧光的方法，检测了急性、自身免疫性、慢性丙型肝炎和酒精性肝炎患者的样本100例，结果显示肝炎时tGP73水平相对于正常人显著上升，其与疾病的分期而非分级呈正相关；tGP73同时在慢性肝硬化中活化的肝星状细胞内有表达，从而提出了2种假设：急性炎症、损伤可触发GP73异常表达，而慢性炎症、纤维化可使GP73持续增长。Riener等[6]对比了22例肝细胞腺瘤和局灶性结节患者的tGP73含量，发现其与正常肝脏组织无明显差异，提示肝脏良性肿瘤中并不存在GP73的异常表达。Shan等[7]研究了42例慢性乙型肝炎、2例低级别和32例高级别非典型性增生患者，结果显示tGP73在非典型性增生患者中呈现逐步升高的趋势。因此，肝脏炎症、纤维化和非典型增生中伴随tGP73表达上升，而其他良性结节中可能不存在GP73的异常表达。

针对sGP73的临床研究较多，sGP73与tGP73的表达水平均与肝病的严重程度有关，其表达趋势基本一致，故GP73基本可以满足对肝细胞损伤和肝病进展的诊断和监测。Gu等[8]应用ELISA检测了72例健康人及36例非肝病、57例肝炎和69例肝硬化患者的sGP73水平，其相对表达量的中位数分别为24.5、63.6、158、172 U，证实与健康人和非肝病者相比，肝病患者的sGP73可显著升高。此外，Mao等[9]开展的一项多中心研究结果显示，肝炎伴发肝硬化患者的sGP73明显升高，而不同原因的肝硬化亚组间(HBV、HCV和酒精性肝病等)的sGP73表达水平无差异；充分说明慢性肝炎肝硬化伴随GP73水平的显著升高。此外，慢性肝病中同样存在影响sGP73表达的各种因素，包括Child-Pugh分级、ALT、AST、HBeAg阳性率和病毒DNA复制水平，而有效的药物治疗可使GP73的表达量下降[10]。

2.2 GP73与HCC 既往研究对于tGP73和sGP73的侧重点不同，tGP73可提供肝癌样本中的位置、分布和定量信息，而限于取样困难，难以应用于HCC的早期诊断。Riener等[6]和Sai等[11]的研究对比了HCC组织、周边无癌区组织和良性对照组中tGP73的差异，结果显示HCC中tGP73的强阳性率和表达升高，染色颗粒的位置呈现出“汇管区为主并肿瘤区域广泛分布”的特点。肝小叶汇管区中tGP73的表达与激活的肝星状细胞有关，后者可进一步转化为成纤维细胞。说明HCC中tGP73的表达除慢性炎症后肝纤维化外，与异常增生的肝癌细胞同样有关。多因素分析结果显示，tGP73的表达量与HCC的TNM分期、血管侵袭和总生存时间呈正相关。

而sGP73作为一种新型HCC血清肿瘤标志物，取样相对简单。有研究[12]纳入了144例HCC、152例肝硬化和56例非肝病患者，结果显示HCC组的sGP73显著高于肝硬化组(P<0.01)，sGP73的表达量阈值取10 U时诊断敏感度和特异度为69%和75%；相比AFP其诊断率明显提高(62% vs 25%)，对于AFP阴性(<20 μg/L)者，sGP73的阳性率为57%。随着多中心试验和循证医学证据的不断进展，sGP73诊断早期HCC的能力优于AFP的结论已被证实[9]。而GP73与AFP联合检测可进一步提高临床诊断的准确性。一项Meta分析[13]纳入了11项研究，共1764例HCC和4659例对照，AFP、GP73、AFP联合GP73的诊断敏感度、特异度和受试者工作特征曲线下面积分别为62%、84%、84%；77%、91%、86%；87%、85%、91%。但区别于tGP73，sGP73的表达水平与肿瘤的大小、分化程度和Child-Pugh分级间并无明显相关性[9]。有研究[7]对比了tGP73与sGP73在HCC中的差异，结果显示只有tGP73是HCC预后的独立影响因素，高表达tGP73相对于低表达者预后好。总之，异常增高的sGP73可作为HCC诊断的标志物，但对于HCC预后判断的作用有限，这可能与sGP73的组织来源广泛有关，故而早期监测sGP73和术后检测tGP73相结合可能较为有益。

2.3 GP73与HCC手术 手术对于sGP73表达量的影响各研究结果间的差异较大，主要可能与检测方法的不稳定、肝硬化状态以及手术创伤大小有关。Özkan等[14]和Liu等[15]均应用ELISA检测了HCC术后6个月的sGP73水平，发现其较术前未见明显变化，而AFP和AFP-L3明显下降。Mao等[9]预研究应用了免疫印记法，sGP73水平直至术后1.5～2年时才发生显著下降；其后续大样本研究显示在术后2周时sGP73即发生显著下降，随访的30例复发患者中有22例出现了术后sGP73水平的再次升高。此外，Pan等[16]监测了HCC经动脉化疗栓塞术前、术后1 d和30 d的sGP73水平，结果显示术后sGP73显著上升，推测有创操作和局部注射药物导致的肝脏急性损伤是主要原因。tGP73水平在肿瘤切除后必然下降，而sGP73在HCC患者中来源广泛，并存在其他的混杂因素如药物治疗等干扰，其变化情况可能较为复杂。然而，由于临床预后与各种混杂因素之间已存在明确的相关性，笔者认为除外术后随访监测sGP73表达量之外，单纯探究手术对于GP73水平的影响并无明确的临床实用性和意义。

2.4 GP73在良恶性肝病鉴别中的应用 相较于肝硬化，HCC患者的sGP73平均水平增高。但有研究[13]提出部分患者肝硬化时的sGP73水平与HCC时并无差异，甚至或可明显高于HCC。陈建国等[17]应用ELISA回顾性检测了39例HCC患者发病30个月内6个时间节点的sGP73水平的动态变化情况，在HCC发病时和发病前的各时间节点间均未发现显著差异。除外可能的样本量不足、ELISA检测手段不稳定性之外[7]，推测在肝硬化个体中规律监测sGP73的表达量来判断病变性质，从而实现HCC的早期诊断存在一定的局限性。

由于sGP73与慢性肝脏疾病的严重程度(尤其肝硬化)有关，而肝硬化与HCC发病呈正相关，因此GP73与HCC的相关性可能是因为肝硬化的干扰。由此判断，明确sGP73在HCC+肝硬化与单纯肝硬化中的表达量是否有显著差异，是GP73可否作为HCC标志物的重要依据，但目前尚缺乏相关研究。近期，Liu等[15]通过ELISA分析了845例慢性肝病、2069例肝硬化和1102例HCC(合并肝硬化者905例)患者的sGP73水平，结果显示HCC+肝硬化者与单纯HCC者相比sGP73明显升高，单纯HCC患者的肝组织中tGP73表达不明显。将sGP73应用于区分两者时的受试者工作特征曲线下面积为0.613和0.432[14-15]，低于AFP，初步认定sGP73可能不适合作为HCC的早期肿瘤标志物。目前可以确认的是，单独的GP73在早期诊断HCC时会受到肝硬化的干扰，其鉴别肝脏小结节良恶性的作用有限；而将其应用于非肝硬化患者时，同样可能受其他混杂因素的影响。但持续高表达sGP73时，或将可以作为高危风险因素进行预警，再通过联合检测AFP来提高临床早期诊断率。

3 GP73分子生物学研究

Kladney等[3]运用免疫印记和荧光显微技术测定了不同细胞系中GP73的表达量，结果显示在HepG2和HBV转染后的HepG2215细胞中其表达显著上升，但在不支持HBV复制的HepG2T14.1细胞中未见GP73表达量升高，提示病毒感染或可调控GP73的表达。笔者的前期研究[18-19]发现，利用小干扰RNA技术下调GP73表达后的HepG2和Bel7402活力降低，凋亡增加，B淋巴细胞瘤-2基因及其相关X蛋白、细胞色素c和半胱天冬酶-3酶原分子改变；同时细胞的迁移和侵袭能力明显下降，人基质金属蛋白酶(MMP)2和MMP-9分子改变，证实高表达的GP73与HCC细胞生物学行为密切相关。

HCC细胞株中HCCLM3和MHCC97L相对于HepG2和Bel-7402的侵袭能力更强，通过检测与细胞侵袭能力有关的MMP系列，结果显示高表达GP73的细胞中MMP-1、MMP-13和MMP-14同样表达升高，其中以MMP-13最显著，通路研究[20]显示GP73可通过环磷腺苷效应元件结合蛋白-人基质金属蛋白酶(CREB-MMP-13)影响HCC细胞的侵袭能力。Liu等[21]选取了HepG2、SMMC-7721和Huh 7细胞，下调GP73表达后HCC细胞内的肿瘤转移相关因子p-Rb下降，上皮间充质转化相关蛋白如N-、E-钙黏蛋白的表达同样下降，而细胞增殖周期未受影响，推测GP73对于HCC细胞增殖的促进作用可能主要是通过增强其迁移能力而间接实现。通过构建GP73特异的逆转录腺病毒，有研究者[22]在动物模型中上调了GP73表达水平后，发现雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)1明显活化；而抑制mTOR1活性后，GP73含量随即下降；mTOR的激活和GP73含量上升呈正相关，提出GP73的表达上调，与mTOR1的活化有关，前者可进一步增强HCC肿瘤在裸鼠中的增殖和迁移能力。Liu等[21]和Jiang等[23]的体内成瘤实验与细胞培养结果基本相符。

此外，岩藻糖基化与恶性肿瘤关系密切，研究[24]发现岩藻化sGP73在HCC中可占到总sGP73的3/4以上，近期Jiang等[23]通过质谱方法鉴定出了GP73蛋白的3种N-糖基化位点：Asn109、Asn144 和Asn398，其中Asn144位点可发生5种类型的糖基化，Asn144位点的突变和删除，可能通过影响细胞膜表面糖蛋白的表型来抑制细胞间的黏附，初步呈现了GP73增强HCC细胞迁移和侵袭能力的结构基础。Wright等[25]通过基因敲除截断小鼠的GP73 C-端后发现，小鼠的生存率下降，肝肾细胞表现出形态改变，但肝肾功能未见明显异常，正常生理情况下少量持续表达的GP73在小鼠生存和肝肾发育中可能有广泛的作用。

人体外实验[26]显示GP73可能与机体免疫状态同样密切相关。GP73基因可以在骨髓、单核细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞中少量表达，却在淋巴瘤细胞中高表达。通过使用刀豆蛋白A刺激人外周血单个核细胞，tGP73和sGP73含量均明显增加，而添加纯化的GP73后不影响单个核细胞的增殖能力[26]。此外，研究[27-28]发现体内GP73表达上升与钙黏蛋白呈负相关，与波形蛋白呈正相关，与细胞自噬存在一定的负相关关系。

4 结论及展望

GP73与肝病的关系密切，当前临床研究基本证实其可以作为肝病尤其是慢性肝病的有效监测指标，但其在HCC的早期诊断和术后随访方面的结论尚不一致，容易受到原发肝病尤其是肝硬化的影响。同时tGP73和sGP73的协同研究对于提高GP73的临床实用性有益。基础研究基本证实GP73与HCC的异常细胞迁移和侵袭能力关系密切，GP73表达的上升伴随MMP和上皮间充质转化相关蛋白的水平变化，而其调节机制可能涉及肿瘤mTOR经典信号通路，但详细的信号通路尚待研究。sGP73检测简便，但其来源广泛，需要进一步完善岩藻化亚型的检测方法，增强ELISA检测的准确性和稳定性，以提高GP73联合AFP检测对于早期HCC的诊断率；而通过术后检测切除标本中的tGP73，可以提供GP73来源、肝病严重程度和预后相关的参考信息。需要进一步不断开展临床及机制研究，推动GP73在肝病综合治疗中的研究成果转化和临床应用。

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引证本文：WEI FX, LIU Z, GENG J, et al. Research advances in association between Golgi protein 73 and liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1595-1598. (in Chinese) 魏丰贤， 刘钊， 耿婕， 等. 高尔基体蛋白73与肝脏疾病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1595-1598.

(本文编辑：葛 俊)

Research advances in association between Golgi protein 73 and liver diseases

WEIFengxian,LIUZhao,GENGJie,etal.

(DepartmentofGeneralSurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China)

Golgi protein 73 (GP73) has a very low expression level in normal people, while it has a significantly higher expression level in patients with liver diseases and hepatocellular carcinoma (HCC), and therefore, it may become a new marker for HCC. This article introduces the distribution of GP73 in human body and definitions of different subtypes of GP73 and elaborates on its association with benign/malignant liver diseases and surgical operation based on the subtypes of GP73, as well as the application of GP73 in the differentiation of benign/malignant liver diseases. Since GP73 is closely associated with the development, progression, and prognosis of liver diseases, this article summarizes the latest advances in basic research, introduces the structural basis of fucosylated GP73 and proliferation, migration, and invasion of hepatoma cells and known signaling pathways, and lists the factors which affect the expression of GP73.

golgi protein 73; liver diseases; early diagnosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.040

2017-02-27；

2017-04-30。

甘肃省消化系肿瘤重点实验室开放课题(lzujbky-2011-t03-04)

魏丰贤(1990-)，男，主要从事肝癌、减重手术和围术期管理研究。

张有成，电子信箱：zhangychmd@126.com。

R575； R735.7

A

1001-5256(2017)08-1595-04