干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭的研究进展

肖笑枭， 梁 锐

(1 云南中医学院， 昆明 650500；2 云南省第一人民医院 病理科， 昆明 650032)

干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭的研究进展

肖笑枭1， 梁 锐2

(1 云南中医学院， 昆明 650500；2 云南省第一人民医院 病理科， 昆明 650032)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是临床上的危重疾病，病死率高达80%。目前临床对于ACLF仍缺乏理想的治疗措施。干细胞移植技术治疗ACLF具有其独特的优势，但现阶段关于该技术治疗ACLF的研究仍存在一些问题，因此导致其临床应用受到了限制。从传统治疗手段、干细胞来源、移植途径以及所存在的问题等4个方面对干细胞移植治疗ACLF进行阐述，以期对未来相关研究有所帮助。

肝功能衰竭； 干细胞移植； 治疗； 综述

慢加急性肝衰竭(ACLF)的发病原因多样，且带有一定的地域性。如我国HBV是导致肝衰竭的病因之首，酒精性和药物性肝衰竭也呈上升趋势；而欧美国家则以药物性肝衰竭居首，有报道[1]显示在美国和英国，因对乙酰氨基酚过量使用而导致肝衰竭的比重高达39%。ACLF的具体发病机制目前尚不清楚，可能与肝功能衰竭的肝细胞在大量坏死的过程中释放出的炎性因子导致肝衰竭、全身炎症损伤和免疫疾病相关[2]。

1 ACLF传统治疗手段

目前对于ACLF依然是以早期诊断和控制诱发因素为主，但由于对ACLF具体的发病机制并不了解，所以临床上很难对其进行针对性的治疗。此外，由于病因的多样性，单一的治疗方案也往往很难取得理想效果。在我国，ACLF往往与HBV感染有关，HBV在患者体内复制和变异导致大量肝细胞坏死，最终导致ACLF[3]。所以在治疗时除各种基础支持治疗之外，通常也会进行抗病毒治疗。这对患者改善生活质量，提高生存率有一定效果[4]。同时，由于肝细胞坏死，患者通常又有全身炎症损伤，因此在治疗的过程中糖皮质激素也被广泛使用[5]。但由于ACLF中、晚期会有免疫抑制的表现，此时如果继续使用糖皮质激素不但不会改善患者病情，还会导致HBV激活、消化道出血等严重后果。所以临床上早期使用糖皮质激素可以起到迅速改善患者症状的作用，但中后期的使用往往受到限制。

随着病情的发展，患者的肝功能衰竭也越来越严重，肝脏的解毒能力逐渐下降，这直接导致患者体内毒素不断累积，并最终出现全身多脏器功能衰竭从而威胁患者生命。因此人工肝支持系统在治疗ACLF患者的过程中被广泛使用，其主要目的是清除患者血液中的毒素，延长患者的生存期，为肝移植争取时间[6]。目前临床上多采用非生物人工肝，包括血浆置换、分子吸收再循环系统等。人工肝对于各种原因导致的ACLF，尤其是非病毒性的ACLF具有显著效果[7]，但费用昂贵。

以上治疗方法都是以改善患者生活质量，延长患者生存期为目的，但很难从根本上治疗ACLF。肝移植是目前公认的唯一从根本上治疗ACLF的方法[8]。进行肝移植之后的患者具有较高的存活率，但近年来也有研究显示肝移植可能会引起急慢性肾衰竭，其原因可能与免疫排斥、术前潜在肾功能不全等多种因素有关。但通过在术前与术后对肾功能进行评估与干预，可以起到保护肾功能、避免急慢性肾衰竭的作用[9]。在临床中，往往还要面对供体短缺、手术风险、需终身服用免疫抑制剂、费用昂贵等问题[10]。此外对于肝移植具体的时机和指征目前仍缺乏统一的标准，这可能导致患者病情的延误。

2 干细胞移植治疗ACLF

理论上可以取肝组织，进行体外分离纯化，然后将分离纯化的肝细胞植入体内，恢复或重建肝功能。但在体外培养的过程中可能损失部分肝细胞功能，且还有增殖速度慢、所需移植的细胞数量多、异种移植导致排异反应等问题。临床中面对ACLF起病急的特点，直接使用肝细胞移植往往无法满足移植的需要[11]。而肝干细胞增殖速度较肝细胞快，因此肝干细胞移植治疗ACLF成为未来一个可能的方向[12]。

目前普遍认为肝干细胞的来源不是单一的，而是多源的。根据其来源的不同，大体上分为肝源性干细胞和非肝源性干细胞。自20世纪50年代Wilson和Leduc[13]提出肝干细胞概念，Farber[14]发现卵圆细胞以来，而后又陆续发现胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESc)、骨髓干细胞(bone marrow stem cell，BMSc)等在一定条件下也可转化成肝细胞。

其中ESc来源于早期胚胎，体外培养具有无限增殖、自我更新和多向分化的特性，并且无论是在体内还是体外，均可分化成多种类型细胞[15-18]。ESc分化为肝细胞目前主要有自发分化、体外诱导分化和体内诱导分化3种方式。2001年Yamada等[19]利用干细胞对靛青绿的排泄现象，表明了拟胚体自身具有诱导分化成为肝细胞的条件，同时也证明ESc可以自发分化为肝细胞。而后又发现丁酸钠可以在体外通过拟胚体或者直接诱导ESc定向分化为肝细胞，证实了体外诱导的可能性[20]。Yamamoto等[21]则发现ESc在肝损伤的微环境下，可以在体内诱导分化为成熟或未成熟的肝细胞。

除此之外，大量实验也证实存在于骨髓中的间充质干细胞和造血干细胞在一定条件下也可以分化为肝细胞[22-29]。以上发现都说明骨髓间充质干细胞对肝细胞修复及再生具有积极作用。

上述几种也是目前研究中最常用来进行向肝干细胞诱导分化的细胞。除此之外还有肝卵圆细胞和肝小细胞等。有研究[30]显示，肝小细胞是由肝卵圆细胞分化而来，而非成熟肝细胞逆分化而来。不过由于两者在体内数量都非常少，在实际临床和实验中均没有较大的使用价值。

除了对肝干细胞来源进行分析外，对具体的移植途径也有不少研究。目前主要研究的移植途径有腹腔内直接移植、肝内移植或肝门静脉系统移植、脾内移植、肝动脉系统移植以及外周静脉移植。

腹腔内直接移植其优点是腹腔空间较大，所以操作简单且对患者创伤小。但由于体内环境复杂，植入体内的干细胞能否向肝细胞分化存在不确定性，并且在植入之后可能激活酶的溶解作用，导致干细胞存活率不高。有报道[31]显示通过腹腔移植的肝细胞在3 d之内便可被清除。因此目前很难将其作为临床主要的移植途径。肝内移植或肝门静脉系统移植，由于移植部位本身靠近肝脏系统，因此植入的干细胞可以比较容易利用生长因子，使得干细胞成活率以及分化方向也较为有保障，这些因素的存在，让此部位成为理论上的最佳部位。但此方法操作复杂，易伤及肝脏。并且肝病时，患者自身肝细胞所分泌的生物因子也可能发生改变，对植入体内的干细胞可能造成潜在的影响。除此之外，如果植入到门静脉附近，随着干细胞的生长，可能压迫门静脉从而导致门静脉高压。随着血流冲刷，干细胞团可能脱落并随血流迁移到脑、肺等其他脏器，从而导致相关脏器发生栓塞梗死[32]。由于脾中的血液会直接回流到肝脏，因此如果能成功在脾中植入肝干细胞，其所分泌的细胞因子也能随血液流入肝脏，有利于受损肝细胞的修复和再生[33]。植入的肝干细胞也会在脾的红髓中形成肝细胞索，具有正常肝细胞的显微结构并重建Diss间隙分泌白蛋白，最终形成脾肝化。已有动物实验[34-36]证明通过脾内移植BMSc对动物的肝功能具有改善作用，临床上也有报道[37]显示通过脾内直接移植肝细胞并获得疗效的。但理论上由于脾内移植会将移植的肝细胞直接暴露在免疫环境中，因此也有动物实验[38]显示在脾脏中的肝细胞只能短期存活。目前最为常用的方法则是肝动脉系统移植，具有操作简单，所使用到的技术相对成熟的特点。其方法是在数字减影血管造影技术下经过股动脉穿刺插管，并对肝固有血管进行造影，观察是否有占位性病变及肝内血管情况，无异常后再将肝干细胞悬液注入肝脏，完成后对穿刺处加压包扎。多项研究[36，39]也表明通过肝动脉移植能显著改善患者肝功能和凝血功能，无明显不能耐受及不良反应。最新报道[40]显示，无论是通过肝动脉移植还是门静脉移植都可以改善患者肝功能，但两种移植途径间并无显著差别。外周静脉移植的主要优点也是操作简单方便，对患者创伤小，无需特殊工具，但不良反应多，并且干细胞易被肺捕捉[41]。此外由于是从外周静脉注入，经血液循环后，最终到达肝脏并发挥作用的干细胞数目也变得非常少[42]。

上述不同的方法均有不同的特点，但都存在不足。临床上是否还有更佳的移植途径仍值得进一步研究。

3 问题与展望

由于整个东亚地区是乙型肝炎的高发区[43]，而我国又是乙型肝炎大国。这直接导致由HBV所引发的ACLF患者人数同样巨大。加之ACLF具有起病急、病死率高的特点，临床上急需有效的治疗办法。包括人工肝在内的传统治疗方法，虽然能起到改善症状的作用[44-45]，但除肝移植外，目前的常规治疗手段对ACLF的治疗效果有限，而肝移植本身也有供体短缺、手术风险高、需终身服用免疫抑制剂、费用昂贵等问题，实际上难以作为一种能被广泛使用的治疗方法。而干细胞移植操作简单，费用低廉，如果进行自体干细胞移植发生免疫排斥的可能性也较肝移植手术小，并且在体内还能起到替换受损组织、激活组织再生的目的。随着对相关干细胞研究的不断深入，干细胞移植应用前景十分广阔。但目前现阶段干细胞移植治疗也存在一些问题。首先是干细胞可能的致癌作用。干细胞与肝癌细胞都具有无限增殖的特性，多项研究[46-47]中发现肝硬化和肝癌的发生与肝卵圆细胞有密切联系。因此急需了解肝干细胞分化成正常肝细胞与肝癌细胞之间的关键点。此外，还缺乏用于鉴定肝干细胞及其分化产物的特征性标志物。目前所使用的标志物如OV6、Thy1等并不能代表肝干细胞，因为这些标志物往往在肝癌细胞中也能被检测出[48-50]。对于植入后，细胞的分布和存活情况亦缺乏动态监测手段。部分经基因修饰后的干细胞，其与遗传病之间的关系仍需进一步研究。解决以上问题，再加之干细胞本身的优势，对治疗ACLF将会有巨大的帮助。

[1] CRAIG DG, BATES CM, DAVIDSON JS, et al. Overdose pattern and outcome in paracetamol-induced acute severe hepatotoxicity[J]. Br J Clin Pharmacol, 2011, 71(2): 273 -282.

[2] LI XD, XU DP. Immunopathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. J Pract Hepatol, 2015, 18(3): 317-320. (in Chinese) 李晓东, 徐东平. HBV相关慢加急性肝衰竭免疫病理发病机制研究进展[J]. 实用肝脏病杂志, 2015, 18(3): 317-320.

[3] GUSTOT T. Beneficial role of G-CSF in acute-on-chronic liver failure: effects on liver regeneration, inflammation/immunoparalysis or both?[J]. Liver Int, 2014, 34(4): 484-486.

[4] LIU H, CHEN G, GAN XM. Research advances in new approaches to treatment of acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(9): 1496-1500. (in Chinese) 刘洪, 陈刚, 甘雪梅. 慢加急性肝衰竭治疗的新技术及其研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(9): 1496-1500.

[5] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Severe Liver Diseases and Artificial Liver Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Diagnostic and treatment guidelines for liver failure[J]. Chin J Hepatol, 2006, 14(9): 643-646. (in Chinese) 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组, 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2006, 14(9): 643-646.

[6] LI F. Clinical effect of artificial liver plasma exchange in treatment of acute-on-chronic liver failure: an analysis of 60 cases[J]. J Pract Med Tech, 2016, 23(10): 1112-1113. (in Chinese) 李芳. 人工肝血浆置换术治疗慢加急性肝衰竭60例临床疗效观察[J]. 实用医技杂志, 2016, 23(10): 1112-1113.

[7] LI MQ. Clinical effect of non-bioartificial liver in treatment of liver failure with multiple organ dysfunction syndrome[C]//China Society of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Expert Committee on Disaster Medicine in China Society of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Jiangsu Association of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine. Proceedings of The 10th Academic Conference on Integrated Traditional Chinese and Western Medicine and Disaster Medicine, Founding Conference for Expert Committees on Disaster Medicine and Critical Care Medicine, and Exhibition and Negotiation Conference for Achievements in Health Industry, 2014: 2. (in Chinese) 李茂琴. 非生物型人工肝治疗重症肝功能衰竭合并MODS临床研究[C]//中国中西医结合学会、中国中西医结合学会灾害医学专业委员会、江苏省中西医结合学会. 2014第十届全国中西医结合灾害医学学术大会江苏省中西医结合学会灾害医学、重症医学专业委员会成立大会暨健康产业成果展示洽谈会学术论文集, 2014: 2.

[8] DUAN BW, LU SC, WU JS, et al. Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score does not predict outcomes of hepatitis B-induced acute-on-chronic liver failure in transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2014, 46(10): 3502-3506.

[9] LEVITSKY J, O′LEARY JG, ASRANI S, et al. Protecting the kidney in liver transplant recipients: practice-based recommendations from the american society of transplantation liver and intestine community of practice[J]. Am J Transplant, 2016, 16(9): 2532-2544.

[10] ZHENG SS, YU J, ZHANG W. Current development of liver transplantation in China[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(1): 2-4. (in Chinese) 郑树森, 俞军, 张武. 肝移植在中国的发展现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(1): 2-4.

[11] LI YR, LIU ZW, LYU JH, et al. Hepatocyte transplantation and its current research progress[J]. Mil Med Sci, 2012, 36(2): 154-157, 161. (in Chinese) 李育蓉, 刘振文, 吕金辉, 等. 肝细胞移植的研究进展[J]. 军事医学, 2012, 36(2): 154-157, 161.

[12] TAKAMI T, TERAI S, SAKAIDA I, et al. Stem cell therapy in chronic liver disease[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28(3): 203-208.

[13] WILSON JW, LEDUC EH. Role of cholangioles in restoration of the liver of the mouse after dietary injury[J]. J Pathol Bacteriol, 1958, 76(2): 441-449.

[14] FARBER E. Similarities in the sequence of early histological changes induced in the liver of the rat by ethionine, 2-acetylamino-fluorene, and 3′-methyl-4-dimethylaminoazobenzene[J]. Cancer Res, 1956, 16(2): 142-148.

[15] YUAN D, LIN G, LU GX. Differentiation of neuroepithelial progenitor cells from human embryonic stem cells[J]. Life Sci Res, 2010, 14(2): 95-99. (in Chinese) 袁丁, 林戈, 卢光琇. 人胚胎干细胞向神经上皮祖细胞的诱导分化[J]. 生命科学研究, 2010, 14(2): 95-99.

[16] FRANCIS KR, WEI L. Human embryonic stem cell neural differentiation and enhanced cell survival promoted by hypoxic preconditioning[J]. Cell Death Dis, 2010, 1(2): e22.

[17] FUJIWARA M, YAN P, OTSUJI TG, et al. Induction and enhancement of cardiac cell differentiation from mouse and human induced pluripotent stem cells with cyclosporin-A[J]. PLoS One, 2011, 6(2): e16734.

[18] LI XD, WANG JW, WEI GF. Human embryonic stem cells maintained and cultured in serum-free medium mTeSR(r)1 and induced into endothelial cells differentiation[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2011, 15(10): 1827-1831. (in Chinese) 李向东, 王纪文, 魏国峰. 人胚胎干细胞在无血清mTeSR(r)1培养基中维持培养和向内皮细胞的诱导分化[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2011, 15(10): 1827-1831.

[19] YAMADA T, YOSHIKAWA M, KANDA S, et al. In vitro differentiation of embryonic stem cells into hepatocyte-like cells identified by cellular uptake of indocyanine green[J]. Stem Cells, 2002, 20(2): 146-154.

[20] RAMBHATLA L, CHIU CP, KUNDU P, et al. Generation of hepatocyte-like cells from human embryonic stem cells[J]. Cell Transplant, 2003, 12(1): 1-11.

[21] YAMAMOTO H, QUINN G, ASARI A, et al. Differentiation of embryonic stem cells into hepatocytes: biological functions and therapeutic application[J]. Hepatology, 2003, 37(5): 983-993.

[22] LAGASSE E, CONNORS H, AL-DHALIMY M, et al. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo[J]. Nat Med, 2000, 6(11): 1229-1234.

[23] LI W, WANG L, ZENG J, et al. Effect of cholestatic serum on differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into hepatocytes[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2016, 20(6): 771-776. (in Chinese) 李伟, 汪林, 曾杰, 等. 瘀胆血清诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞的分化[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(6): 771-776.

[24] WAGERS AJ, SHERWOOD RI, CHRISTENSEN JL, et al. Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells[J]. Science, 2002, 297(5590): 2256-2259.

[25] MONSEL A, ZHU YG, GENNAI S, et al. Cell-based therapy for acute organ injury: preclinical evidence and ongoing clinical trials using mesenchymal stem cells[J]. Anesthesiology, 2014, 121(5): 1099-1121.

[26] VOLAREVIC V, NURKOVIC J, ARSENIJEVIC N, et al. Concise review: therapeutic potential of mesenchymal stem cells for the treatment of acute liver failure and cirrhosis[J]. Stem Cells, 2014, 32(11): 2818-2823.

[27] BISHI DK, MATHAPATI S, CHERIAN KM, et al. In vitro hepatic trans-differentiation of human mesenchymal stem cells using sera from congestive/ischemic liver during cardiac failure[J]. PLoS One, 2014, 9(3): e92397.

[28] LI B, LIU Y, YANG P. Advances in the application of mesenchymal stem cells[J]. Chin J Med Offic, 2016, 44(2): 205-208. (in Chinese) 李波, 刘杨, 杨鹏. 间充质干细胞应用进展[J]. 临床军医杂志, 2016, 44(2): 205-208.

[29] ZHAO MZ, WANG DD, YU ZJ, et al. Promotive effect of hepatocellular inj ury-conditioned medium on hepatic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells in rats[J]. J Jilin Univ: Med Edit, 2016, 42(6): 1108-1115. (in Chinese) 赵美子, 王丹丹, 虞振静, 等. 肝细胞损伤条件培养基对大鼠骨髓间充质干细胞肝向分化的促进作用[J]. 吉林大学学报: 医学版, 2016, 42(6): 1108-1115.

[30] CHEN YH, CHANG MH, CHIEN CS, et al. Contribution of mature hepatocytes to small hepatocyte-like progenitor cells in retrorsine-exposed rats with chimeric livers[J]. Hepatology, 2013, 57(3): 1215-1224.

[31] WU QW, ZHANG DQ, HU HQ, et al. Research progress and application prospects of liver stem cell transplantation[J]. Sichuan J Physiol Sci, 2015, 37(3): 139-142. (in Chinese) 吴雄伟, 张丹琴, 胡惠琼, 等. 肝干细胞移植的研究进展及其应用前景[J]. 四川生理科学杂志, 2015, 37(3): 139-142.

[32] CHEN LP, YE H. Research advances in hepatocyte transplantation in treatment of acute liver failure[J]. Sichuan Med, 2012, 33(5): 892-894. (in Chinese) 陈利平, 叶辉. 肝细胞移植治疗急性肝衰竭的研究进展[J]. 四川医学, 2012, 33(5): 892-894.

[33] OKUMOTO K, SAITO T, HATTORI E, et al. Expression of Notch signalling markers in bone marrow cells that differentiate into a liver cell lineage in a rat transplant model[J]. Hepatol Res, 2005, 31(1): 7-12.

[34] ZHANG LX, LI Y, WANG LM, et al. Bone marrow mesenchymal stem cell transplantation via different approaches in treatment of liver cirrhosis in mice[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(10): 1906-1910. (in Chinese) 张丽霞, 李莹, 王黎明, 等. 不同途径移植骨髓间充质干细胞治疗肝硬化小鼠的效果比较[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(10): 1906-1910.

[35] HAN JP, CHEN Z. Study on mesenchymal stem cells transplantation through the spleen in treatment of acute liver failure in rat[J]. Chin J Bases Clin Gen Surg, 2014, 21(6): 669-675. (in Chinese) 韩建平, 陈钟. 骨髓间充质干细胞经脾移植治疗大鼠急性肝功能衰竭的实验研究[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(6): 669-675.

[36] GUO XL, LIU Y, ZHOU LM, et al. Adipose-derived mesenchymal stem cell transplantation via the hepatic artery for the treatment of advanced liver diseases[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2016, 20(6): 848-854. (in Chinese) 郭宪立, 刘跃, 周利敏, 等. 脂肪间充质干细胞经肝动脉移植治疗晚期肝病[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(6): 848-854.

[37] WANG F, ZHOU L, MA X, et al. Monitoring of intrasplenic hepatocyte transplantation for acute-on-chronic liver failure: a prospective five-year follow-up study[J]. Transplant Proc, 2014, 46(1): 192-198.

[38] AHMAD TA. Study of the survival of hepatocytes transplanted to the spleen in rats[J]. Hapetogastroenterology, 2011, 58(107-108): 892-895.

[39] OUYANG S, LIU SR, CHENG T, et al. Hepatic arterial transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in treatment of decompensated liver cirrhosis[J]. J Clin Rehabil Tissue Eng Res, 2013, 17(36): 6455-6461. (in Chinese) 欧阳石, 刘树人, 程涛, 等. 自体骨髓间充质干细胞肝动脉移植治疗失代偿期肝硬化[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(36): 6455-6461.

[40] HUANG XL, LUO L, LUO LY, et al. Clinical outcome of autologous hematopoietic stem cell infusion via hepatic artery or portal vein in patients with end-stage liver diseases[J]. Chin Med Sci J, 2014, 29(1): 15-22.

[41] BARBASH IM, CHOURAQUI P, BZRON J, et al. Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium: feasibility, cell migration, and body distribution[J]. Circulation, 2003, 108(7): 863-868.

[42] CHO KA, LIM GW, JOO SY, et al. Transplantation of bone marrow cells reduces CCl4-induced liver fibrosis in mice[J]. Liver Int, 2011, 31(7): 932-939.

[43] WHO. Hepatitis B[EB/OL]. [2016-07]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/

[44] STENB∅G P, BUSK T, LARSEN FS. Efficacy of liver assisting in patients with hepatic encephalopathy with special focus on plasma exchange[J]. Metab Brain Dis, 2013, 28(2): 333-335.

[45] YE JL, YE B, LV JX, et al. Changes of ammonia levels in patients with acute on chronic liver failure treated by plasma exchange[J]. Hepatogastroenterology, 2014, 61(129): 141-145.

[46] LIU J, RUAN B, YOU N, et al. Downregulation of miR-200a induces EMT phenotypes and CSC-like signatures through targeting the β-catenin pathway in hepatic oval cells[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e79409.

[47] FACCIORUSSO A, ANTONINO M, DEL PRETE V, et al. Are hematopoietic stem cells involved in hepatocarcinogenesis?[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2014, 3(4): 199-206.

[48] PUSTERLA T, NMETH J, STEIN I, et al. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a key regulator of oval cell activation and inflammation-associated liver carcinogenesis in mice[J]. Hepatology, 2013, 58(1): 363-373.[49] MICHISHITA M, EZAKI S, OGIHARA K, et al. Identification of tumor-initiating cells in a canine hepatocellular carcinoma cell line[J]. Res Vet Sci, 2014, 96(2): 315-322.

[50] YAMASHITA T, HONDA M, NAKAMOTO Y, et al. Discrete nature of EpCAM+and CD90+cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2013, 57(4): 1484-1497.

引证本文：XIAO XX, LIANG R. Research advances in stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1576-1580. (in Chinese) 肖笑枭, 梁锐. 干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1576-1580.

(本文编辑：葛 俊)

Research advances in stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure

XIAOXiaoxiao,LIANGRui.

(YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Kunming650500,China)

Acute-on-chronic liver failure (ACLF) is a critical disease in clinical practice and has a mortality rate as high as 80%. At present, there are still no ideal therapeutic measures for ACLF. Stem cell transplantation has unique advantages in the treatment of ACLF; however, there are still some issues regarding the research on stem cell transplantation, which limit its clinical application. This article elaborates on conventional treatment methods, source of stem cells, transplantation approach, and related issues, in order to provide help for further studies.

liver failure; stem cell transplantation; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.036

2017-01-25；

2017-04-01。

云南省应用基础计划项目(2013FZ179、2014FB040)；国家自然科学基金(81660302)

肖笑枭(1988- )，男，主要从事细胞诱导分化研究。

梁锐，电子信箱:ruiliang131@hotmail.com。

R575.3

A

1001-5256(2017)08-1576-05