ALT正常的慢性HBV感染者临床病理特征

李艳平， 李春艳， 陈延平

(延安大学附属医院， 陕西 延安 716000)

综述

ALT正常的慢性HBV感染者临床病理特征

李艳平， 李春艳， 陈延平

(延安大学附属医院， 陕西 延安 716000)

通常认为ALT正常的慢性HBV感染者无或仅有轻微的肝组织病理改变，然而近年来大量研究发现，ALT正常的慢性HBV感染者其肝组织病理亦出现明显的炎症和纤维化改变。对ALT正常的慢性HBV感染者临床特征与肝组织病理特征的关系进行论述，认为年龄、性别、HBeAg状态、HBV DNA载量、ALT水平以及肝脏硬度测量值与其肝组织病理特征的改变均有关系，监测上述临床指标有助于及早发现ALT正常的慢性HBV感染者的肝组织病理改变。

肝炎病毒， 乙型； 丙氨酸转氨酶； 综述

生化学中的肝功能是临床上常用于判断肝脏是否损伤及损伤程度的重要参考指标，尤其是肝功能中的ALT水平，而持续ALT正常的慢性HBV感染者分为两类，一类是“免疫耐受状态”，另一类是“非活动性HBsAg携带者”。2015年，我国、亚太肝病学会、美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎防治指南[1-3]认为处于免疫耐受状态患者的肝组织病理无或仅有轻微病变。然而近年来学者们针对ALT正常的慢性HBV感染者做了大量研究，认为仅ALT正常的慢性HBV感染者其肝组织病理并非没有明显改变[4-12]，年龄、性别、HBeAg状态、HBV DNA及ALT水平、肝脏硬度测量(liver stiffness measurement,LSM)值均能影响肝组织病理的改变。本文就以上因素与ALT正常的慢性HBV感染者肝组织病理特征的关系研究新进展作一综述。

1 年龄与肝组织病理特征的关系

年龄是慢性HBV感染者发生进展性肝病的重要影响因素[13]，肝脏的炎症活动度和纤维化程度随年龄的增大而加重[14]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]也提出，对于年龄>30岁、ALT正常的慢性HBV感染者应及时行肝活组织检查以明确肝组织病变程度，可见年龄的增大是影响肝组织改变的重要因素。李强等[15]对ALT正常的高病毒载量HBeAg阳性慢性HBV感染者研究发现，年龄≤30 岁患者肝组织病理明显改变发生率低于年龄>30岁患者，并且认为年龄是肝组织病理改变的独立预测因素。李静等[16]对ALT正常和轻度升高慢性HBV感染者的年龄与肝组织病理相关性进行研究，发现ALT水平正常的患者随着年龄增大其出现明显肝组织炎症及肝纤维化所占比例明显增多，年龄与炎性分级、纤维化分期均呈正相关，可考虑将年龄作为病情进展的因素之一。Tan等[17]对ALT持续正常的HBeAg阴性慢性HBV感染者进行研究，发现在我国ALT持续正常的患者中显著的肝组织学异常较为常见，而年龄正是HBeAg阴性ALT持续正常的患者出现显著纤维化的预测因子之一。由此可见，ALT正常的慢性HBV感染者随着年龄的增大，肝组织出现明显改变的几率增加，对此类患者应高度重视，并选择合适的时机行肝穿刺活组织检查以明确肝组织改变程度。

2 性别与肝组织病理特征的关系

有研究[18]报道，慢性HBV感染者中男性是肝癌发生的独立危险因素，并且男性是显著肝病高流行性的一个重要影响因素[4]，考虑与较多男性有吸烟、饮酒、熬夜等不良生活方式有关。此外，也有文献[19]报道与雌激素有关。陈丽等[5]对肝功能正常的慢性HBV感染者的临床特征及肝组织病理进行分析，发现女性患者Knodell坏死炎症评分[20]和Ishak纤维化评分[21]均高于男性。黄珊等[22]对112例慢性HBV感染免疫耐受期患者肝组织病理学特点进行研究，发现不同性别的患者肝组织病理差异并无统计学意义。以上学者针对性别与慢性HBV感染者肝组织病理改变的关系进行研究的结果各有不同，可能与样本量较小、不同的地域甚至是人群的组成不同有关。

3 HBeAg状态与肝组织病理特征的关系

HBeAg是HBV表达的一种非颗粒性分泌型蛋白，不参与HBV的包装、传染和复制，但在慢性HBV感染者的免疫反应中发挥免疫调节作用[23]。一般认为，HBeAg阳性患者病毒载量偏高，肝组织发生明显改变及进展性肝病的发生率较HBeAg阴性患者低[24]。吴丽萍等[25]报道转氨酶正常的慢性乙型肝炎患者中，HBeAg阳性患者肝组织炎症和纤维化程度均轻于HBeAg阴性患者。陈丽等[5]也认为肝功能正常的HBV感染者中HBeAg阴性患者的Knodell评分和Ishak评分均高于HBeAg阳性患者。兰琳[26]对ALT正常或轻度升高HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎患者METAVIR评分[27]进行比较，发现ALT正常的HBeAg阴性患者较HBeAg阳性患者的METAVIR≥G2S2发生风险高。

4 HBV DNA水平与肝组织病理特征的关系

HBV DNA水平是反映HBV复制活动的标志。此外，有文献[28]报道HBV DNA是肝脏显著性炎症坏死的独立预测因子，HBV DNA载量≥2000 IU/ml 是肝硬化的独立预测因子[29]。陈丽等[5]认为肝功能正常的慢性HBV感染者的HBV DNA水平与肝组织损伤程度相关，处于检测下限的患者其肝组织损伤程度明显低于病毒载量大于检测下限的患者。Chen等[30]报道在ALT正常或稍升高的慢性HBV感染者中，年龄的增加和低水平的HBV DNA均与肝组织发生明显异常有关。Sanai等[10]研究发现显著纤维化在HBV DNA高复制、ALT持续正常的HBeAg阴性患者中普遍存在。Liu等[31]研究证实血清HBeAg和HBV DNA定量联合可以预测非活动HBV携带者病情进展的风险。吴丽萍等[25]研究发现肝功能正常的慢性HBV感染者HBV DNA阴性组与阳性组肝组织炎症分级和纤维化分期无明显差异，HBV DNA不能反映其肝损伤情况。综上，大多数学者的研究结果认为HBV DNA水平与肝组织病理相关，在ALT正常的HBV感染者中，可结合年龄、HBeAg状态对肝组织病理状态进行预测。

5 ALT水平与肝组织病理特征的关系

ALT是临床上常用于反映肝组织损伤程度的生化指标之一。通常认为，ALT正常的慢性HBV感染者肝组织病理无或仅有轻度的进展，但其中也不乏出现显著肝组织病理改变者。有研究[32]认为肝组织病理出现显著改变是ALT正常值上限较高所致，建议调整ALT正常值上限为：男性≤30 U/L，女性≤19 U/L[31]。李强等[15]研究发现ALT持续正常的HBeAg阳性的慢性HBV感染者ALT≤30 U/L组患者显著肝组织病理改变发生率明显低于 30 U/L

6 LSM值与肝组织病理特征的关系

近年来超声弹性成像技术已经成为了肝纤维化无创诊断的重要手段，其中依靠FibroScan测得的LSM值更是临床医生判断慢性HBV感染者肝组织纤维化发展程度的重要参考指标，相对于传统的超声检查更准确、客观[34]。然而Mbaye等[35]对正常ALT水平和高病毒载量的塞内加尔慢性乙型肝炎患者进行研究，认为这类患者在LSM值<13 kPa时，FibroScan、FibroTest或FibroMeter的检测值不适合用于预测纤维化的组织学肝脏状态，而对于LSM值≥13 kPa时，FibroTest、FibroMeter检测显著纤维化的患者分别占73%和70%。丁红方等[36]对慢性HBV携带者进行FibroScan无创检测的临床意义进行研究，发现肝组织病理发生明显改变组的LSM与未发生明显改变组比较有显著差异，因此认为动态检测慢性HBV携带者LSM值有助于监测肝纤维化的发生，并对肝活组织检查时机的选择有指导意义。刘洪波等[37]研究FibroScan对ALT正常的HBV感染者的诊断价值，认为LSM值≥8.64 kPa的患者应该进行肝活组织检查，LSM值<8.64 kPa的患者需定期复查。对于ALT正常的HBV感染者，动态监测LSM值可及早发现肝组织病理纤维化发生明显改变，并可适时指导选择肝活组织检查，但评估时应结合患者其他相关指征，排除干扰因素，以免作出错误的判断。

7 展望

目前，对于ALT正常的慢性HBV感染者，医生及患者自身均未引起高度重视，皆认为此类患者发生肝组织学改变的可能性并不大，以至于延误了部分患者抗病毒治疗的最佳时机，使其最后发生肝硬化、肝癌等终末期肝病的概率大大提高。鉴于此，及早明确该类患者的肝组织学改变是十分必要的。肝活组织检查是确诊肝组织病理改变的金标准，但患者较难接受多次反复的有创检查，因此监测并综合分析ALT正常的慢性HBV感染者的相关临床特征，及时了解病情并选择合适的时机进行肝活组织检查以明确肝组织病理改变情况，进而正确指导患者诊治是目前非常重要且急需的。

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引证本文：LI YP, LI CY, CHEN YP. Research advances in clinicopathological features of patients with chronic HBV infection and normal alanine aminotransferase level[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1568-1571. (in Chinese) 李艳平， 李春艳， 陈延平. ALT正常的慢性HBV感染者临床病理特征[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1568-1571.

(本文编辑：葛 俊)

Research advances in clinicopathological features of patients with chronic HBV infection and normal alanine aminotransferase level

LIYanping,LIChunyan,CHENYanping.

(AffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an,Shaanxi716000,China)

It was generally considered that patients with chronic HBV infection and normal alanine aminotransferase (ALT) level had no or mild liver pathological changes, but in recent years, a large number of studies have found that such patients may also have marked inflammation and fibrosis in the liver. This article discusses the association between clinical features and liver pathological features in patients with chronic HBV infection and normal ALT level and points out that age, sex, HBeAg status, HBV DNA load, ALT level, and liver stiffness measurement are associated with liver pathological changes. Monitoring of these clinical indices helps with early detection of liver pathological changes in patients with chronic HBV infection and normal ALT level.

hepatitis B virus; alanine transaminase; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.034

2017-03-06；

2017-03-28。

李艳平(1992-)，女，主要从事肝病诊治研究。

陈延平，电子信箱：yaypchen@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1568-04