我国乙型肝炎长期随访队列建设的现状与展望

胡晓云， 孙 剑

(南方医科大学南方医院 感染内科暨肝病中心， 广州 510515)

专家论坛

我国乙型肝炎长期随访队列建设的现状与展望

胡晓云， 孙 剑

(南方医科大学南方医院 感染内科暨肝病中心， 广州 510515)

HBV感染是世界性公共健康问题，在亚太地区尤为严重。目前各乙型肝炎相关防治指南推荐的一线抗病毒药物主要以恩替卡韦、替诺福韦、聚乙二醇干扰素为主，但由于各国家/地区的政策、经济水平、医保覆盖范围以及医疗卫生水平的差异，导致抗病毒治疗的方案各不相同。希望通过建立乙型肝炎长期随访队列，比较乙型肝炎不同治疗方案，进一步提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和终末期肝病的发生。并通过真实世界队列研究数据，充分了解指南与实践的差距，为指南的制订与规范提供参考，且还能够平衡临床疗效和成本效益。

肝炎， 乙型； 治疗； 队列研究

南方医科大学南方医院肝病中心从2008年开始承担“十一五”和“十二五”国家科技重大专项，联合全国19个省市50余家临床研究中心打造了一支在国际肝病领域具有重大影响力的临床研究团队，建立了统一的数据管理平台和规范化的中心实验室及样本管理平台。2008年至今，通过大样本、前瞻性、随机对照研究(RCT)，课题组多次提出符合我国国情的优化抗病毒治疗新方案，提升我国慢性乙型肝炎(CHB)患者临床疗效。2014年启动全国多中心、大队列、真实世界研究(real-world study，RWS)，RWS无盲法，无随机对照，无安慰剂治疗，其研究结论可直接推之于临床实践，为临床抗病毒药物的选择、肝炎防治指南的更新等提供客观的对比依据，且能进一步平衡临床疗效和成本效益。南方医科大学南方医院孙剑教授在2017年亚太肝病学会年会上围绕乙型肝炎长期随访队列主题作了相关报道，与大家分享了取得的经验和成果，现将报告精彩内容进行回顾。

1 亚太地区HBV感染率及肝癌的分布现状

HBV感染是世界性公共健康问题，全世界约有33%(约20亿)人群曾经感染HBV。有3%～5%的成年人及高达95%的儿童在急性HBV感染后，发展为CHB，其中亚太地区为乙型肝炎及原发性肝癌的高发地区，约有5%～7%的HBV感染人群[1]。高达80%的原发性肝癌与HBV感染有关，根据2012年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN2012)，日本、中国、南非、东非等国家每年男性人群肝癌的发病率达0.011%～0.025%[2]。

国际上最新的乙型肝炎防治指南[3-5]主要推荐恩替卡韦、替诺福韦、磷丙替诺福韦、聚乙二醇干扰素作为一线抗病毒药物，但由于各国家/地区的政策、经济水平、医保覆盖范围、药物可及性以及医疗卫生水平的差异，各个国家/地区的CHB患者的治疗模式各不相同。不同治疗方案对患者的预后影响不尽相同，对患者长期的疾病转归、肝病终点事件的发生的影响如何，尚缺乏RWS数据的支持。肝病领域的研究亟需建立长期随访队列，探索临床实践中不同治疗策略给患者带来的实际获益，评估不同抗病毒治疗方案的临床疗效和成本效益，进一步提出符合临床实际应用，综合考虑临床疗效和成本效益比的治疗方案，提高乙型肝炎治愈率，降低肝硬化、肝癌和终末期肝病的发生。

2 既往乙型肝炎长期随访队列取得的研究成果

2.1 REVEAL研究 REVEAL研究经过平均11年的随访，对3582例慢性HBV感染者的基线病毒载量进行分析，结果发现患者基线病毒载量水平与肝硬化累积发生率呈正比，即基线病毒学载量越高，患者发生肝硬化的风险就越高(P<0.001)[6]；同一个研究队列[7]证实肝细胞癌(HCC)的发生率与患者基线时的病毒载量呈正比，即基线病毒学载量越高，患者发生HCC的风险就越高，尤其是在基线HBeAg阴性，ALT正常，非肝硬化患者的亚组人群中，这一趋势更为明显。REVEAL研究证实了基线病毒水平与肝硬化及HCC的关系，为临床使用抗病毒药物控制患者HBV DNA水平提供了可靠的医学证据。

2.2 拉米夫定治疗乙型肝炎相关肝硬化患者的RCT[8]2004年Liaw教授领导的全球多中心临床研究团队，首次通过随机、双盲、安慰剂对照试验，证实了拉米夫定抗病毒治疗可以显著减少乙型肝炎相关肝硬化或严重纤维化患者的疾病进展，显著降低HCC发生的机会。拉米夫定治疗组与安慰剂治疗组患者的3年总体疾病进展率分别为7.8%、17.7%(风险比=0.45,P=0.001)；HCC的3年累积发生率分别为3.9%、7.4%(风险比=0.49，P=0.047)。该研究结果为各大指南广泛推广使用抗病毒药物以延缓慢性乙型肝炎患者的疾病进展，奠定了坚实的基础。

既往大型队列研究为临床工作提供了强有力的循证医学证据，推动了指南的更新及学科的发展，是科学发展必不可缺的工作，肝病领域的研究需要更多高水平的RCT、转化医学研究、RWS队列等来解决临床工作中遇到的实际性问题。

3 乙型肝炎长期随访队列的建设

3.1 临床研究网络的建设 本研究中心过去开展了多项多中心RCT，包括：EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究、Dragon研究等，共有1597例患者，均持续随访长达7年。目前有多项RWS队列正在进行中，其中截至2017年2月SEARCH-B研究已经入组6133例患者，REALM延长研究入组3268例患者。最近，美国食品药品监督管理局在新英格兰医学杂志上发文呼应《21世纪治愈法案(21st Century Cures Act)》并提出RWS将是未来研究的趋势，相对RCT而言，RWS的研究范围更广，更具有代表性，能够真实地反映研究情况[9]。RWS不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，充分了解指南与实践的差距，为指南的制订与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。笔者的队列研究也逐渐从RCT转向RWS，希望通过RCT及RWS建设乙型肝炎临床研究网络，连接患者疾病管理、疗效及预后评估，最终实现治愈肝病的目标。在长期随访的大队列中探索与乙型肝炎抗病毒治疗效果相关的生物标志物，进一步提出基于生物标志物指导的治疗策略；探索乙型肝炎治疗新策略，验证新策略的有效性和安全性；评估乙型肝炎患者长期治疗的结局，关注终点事件肝硬化、失代偿肝硬化相关事件、肝癌等的发生发展，预测影响患者预后的相关危险因素等。

3.2 EFFORT研究[10]该研究纳入606例CHB患者，随机分为2组，组1采用优化治疗新方案，即患者前24周均应用替比夫定抗病毒治疗，24周应答好的患者后续应用替比夫定单药治疗，24周应答不好的患者后续开始加用阿德福韦治疗；组2采用标准治疗，即所有该组患者接受替比夫定600 mg/d治疗。结果发现，应用治疗新方案，在治疗104周时，组1在组2疗效的基础上显著增长26%(从61.2%提升至76.7%)，耐药发生率降低88%(从25.8%降至2.7%)。该研究在国际上首次对“路线图概念”的优化治疗方案进行了随机对照研究，并根据“路线图概念”提出核苷类药物优化治疗新方案，该研究结果已被纳入2015年版中国慢性乙型肝炎防治指南。 3.3 EXCEL研究[11]该研究纳入265例CHB患者，所有患者均接受24周派罗欣治疗(聚乙二醇干扰素，180 μg/次，1次/周)，24周时评估是否达到早期疗效，即24周HBV DNA载量<10 000 拷贝/ml同时HBsAg定量<1500 IU/ml。24周达到该早期疗效标准的患者，继续使用标准治疗(聚乙二醇干扰素治疗48周)，结果发现该组48%的患者可获得满意的长期疗效，实现乙型肝炎的免疫控制，且HBsAg阴转率可达4.5%；而24周未取得早期疗效的患者，采取延长治疗(聚乙二醇干扰素治疗96周)或联合使用口服抗病毒药物(聚乙二醇干扰素治疗96周，同时联合使用阿德福韦治疗36周)，结果显示少部分患者可实现乙型肝炎的免疫控制。该研究提出了干扰素优化治疗新策略，为CHB患者干扰素治疗的效果评估及预后判断提供了新的证据。

3.4 SEARCH-B研究 SEARCH-B研究由南方医院肝病中心研究单位组织，全国15家研究中心参与多中心、大队列、非随机的RWS，2014年5月启动，截至2017年2月全国共有6455例受试者。该研究为观察性研究，在5年随访期内，观察受试者的各项临床指标，包括生命体征、体格检查和实验室检查结果，不会对受试者进行或提供任何随机或任何以研究方案驱动的治疗。如果在临床上适用，则由治疗医师酌情作出治疗决定以及选择治疗方案。通常，该研究所有受试者每年应当至少进行2次随访(每6个月1次)，这些随访不是方案驱动的研究随访，应由治疗医师基于中国CHB诊疗常规作出决定。研究的目的主要还是探讨在临床实践中，不同抗病毒治疗方案下，终点事件(肝硬化、肝癌及死亡)的发生率是否有所不同？如何评估长期抗病毒治疗患者疾病进展或肝癌发生的风险？并通过转化医学研究探讨乙型肝炎治愈相关的免疫机制或生物标志物，以提高长期抗病毒治疗患者的HBsAg清除率，探索乙型肝炎治疗新方案。

3.5 REALM延长研究 REALM延长研究是对REALM研究的延续。REALM研究是一项全球多中心、随机、开放标签、观察性研究，所有CHB受试者被随机分配接受恩替卡韦或其他抗病毒标准治疗(治疗方案由研究者决策)，并接受为期10年的前瞻性随访，以观察长期治疗结局。我国50家中心共计入组5332例受试者，其中2667例接受恩替卡韦治疗，2665例接受其他抗病毒标准治疗。截至目前，REALM研究是中国样本量最大、随访时间最长的核苷类药物治疗队列。目前该研究随访时间已经结束，为了维持该队列，南方医院肝病中心侯金林教授多次与REALM研究申办方协商沟通，经过多方努力，最终成功取得REALM延长研究的主办权，各研究中心继续对结束REALM研究并自愿转入REALM延长研究的受试者进行长达5年的随访，为我国肝病专家研究各种未解决的乙型肝炎相关问题提供了大数据及基础，对乙型肝炎防治事业的发展至关重要。统计至2017年2月，全国50家中心，共有3391例受试者继续参加REALM延长研究，患者入组REALM延长研究后的治疗方案可由治疗医师根据患者病情及指南推荐意见选择，所有受试者每年应当至少进行2次随访(每6个月1次)，这些随访不是方案驱动的研究随访，应由治疗医师基于中国乙型肝炎诊疗常规作出决定。

4 乙型肝炎长期随访队列带来的收获及未来愿景

乙型肝炎长期随访队列最早由国家重大科技专项支持，于2008年启动。长期随访队列带来的不仅是学术上的成就，更重要的是对我国CHB抗病毒治疗方案的优化策略、探索抗病毒治疗应答预测因素以及建设规范的临床研究数据库和样本库管理平台。目前，在国家重大专项的大力支持下，我国乙型肝炎队列研究团队协力建立了多中心、大样本(11 095例)、长期随访(平均随访时间5～15年)的乙型肝炎临床研究数据库，并开展了与临床研究相关的转化医学研究，启动多项RWS，对真实世界中不同的抗病毒治疗方案进行有效性的对比，减少传统研究的限制，最终提出符合我国国情的优化抗病毒治疗新方案，提升我国CHB患者临床疗效。

在第26届亚太肝病学会大会上，本研究中心组织召开了乙型肝炎队列研究组第4次会议，特向亚太专家(来自美国、英国、韩国、菲律宾、泰国、新加坡、台湾等国家或地区)及各研究单位(50家临床研究单位)汇报了乙型肝炎队列研究组共同承担研究项目的进展，共同探讨中国乙型肝炎长期随访队列所面临的挑战和机遇，展望未来的工作计划。借此将乙型肝炎队列研究组的工作及成果推向全世界，在国际舞台上展示团队的研究成果，推动国际肝病研究的进展，为指南的更新及全球肝炎防治事业的发展贡献力量，大家携手共创，响应世界卫生组织提出的“2030年消除肝炎危害”的战略目标，实现“治愈乙型肝炎”的愿景。

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引证本文：HU XY, SUN J. Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1454-1457. (in Chinese) 胡晓云， 孙剑. 我国乙型肝炎长期随访队列建设的现状与展望[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1454-1457.

(本文编辑：葛 俊)

Long-term follow-up cohort of hepatitis B in China: current status and perspectives

HUXiaoyun,SUNJian.

(DepartmentofInfectiousDiseasesandHepatologyUnit,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health issue, especially in the Asian-Pacific region. At present, entecavir, tenofovir, and pegylated interferon are the first-line antiviral drugs recommended by related guidelines for the prevention and treatment of hepatitis B; however, different national/regional policies, economic level, coverage of health insurance, and medical level have caused the difference in antiviral regimens. Therefore, we have established a long-term follow-up cohort of hepatitis B to evaluate the efficacy of different treatment regimens, in order to improve the cure rate of hepatitis B and reduce the incidence rates of liver cirrhosis, liver cancer, and end-stage liver disease. Real-world data from cohort study help to understand the differences between guidelines and clinical practice, provide a reference for HBV guidelines, and balance clinical effect and cost-effectiveness.

hepatitis B; therapy; cohort studies

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.008

2017-05-03；

2017-05-04。

胡晓云(1987-)，女，医师，主要从事慢性乙型肝炎临床研究。

孙剑，电子信箱：doctorsunjian@qq.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1454-04