《2017年多学科专家声明：HCV相关性肝外表现的国际治疗指南》摘译

周 云，郑煦暘 译， 贾战生 审校

(第四军医大学唐都医院 感染病科·肝病中心， 西安 710038)

《2017年多学科专家声明：HCV相关性肝外表现的国际治疗指南》摘译

周 云，郑煦暘 译， 贾战生 审校

(第四军医大学唐都医院 感染病科·肝病中心， 西安 710038)

肝炎病毒属； HCV相关性肝外表现； 诊疗准则

1 概述

HCV是世界范围传播的线性单链RNA病毒，它有嗜肝性和嗜淋巴细胞性，可导致HCV相关性肝外表现(HCV-extrahepatic manifestations，HCV-EHMs)。HCV-EHMs包括许多疾病，文献报道最多的为B淋巴细胞增殖和(或)自身免疫性疾病。最近大样本的死亡率证实与HCV感染相关的肝外病理表现包括心血管、神经系统、代谢或肾脏疾病，以及肝外肿瘤。持续HCV感染者与病毒清除者相比，后者肝外死亡率显著减少。本指南将着重报告基于旧方案(含IFN)和新方案(无IFN)抗HCV和HCV-EHMs治疗的临床效果。

基于IFN的抗病毒治疗(antiviral therapy，AVT)对HCV-EHMs起了积极的作用，提高了患者的生存率。然而该方案中即使最强效的组合，PEG-IFN联合利巴韦林(RBV)仍有局限性。随着靶向HCV复制中非结构蛋白的直接抗病毒药物(DAA)的应用，AVT方案现已被弃用。

2011年，美国食品药品监督管理局批准第1代HCV NS3蛋白酶抑制剂，也被称为“-previrs”。这些分子阻止NS3的催化位点，阻碍多蛋白分裂和HCV复制，包括telaprevir、 boceprevir(第1批)和simeprevir、paritaprevir、grazoprevir(第2批)。第2代包含2种不同类别的DAAs，分别为NS5A和NS5B抑制剂。NS5A抑制剂阻止膜的形成，也被称为“-asvirs”(如daclatasvir、ledipasvir、ombitasvir、elbasvir、velpatasvir)。NS5B抑制剂也被称为“-buvirs”，包括作用于聚合酶催化位点终端的核酸类似物(索非布韦)和导致构象变化、聚合酶失效的非核酸抑制剂(dasabuvir)。第1代DAA需要联合PEG-IFN和RBV并延长治疗时间，而现行第2代治疗策略基于不同的无IFN(或无RBV)DAA组合，治疗时间短(12～24周)、副作用小，有效率可达100%，给抗HCV治疗带来了革命性的改变。正确选择治疗方案需要考虑病毒因素(如HCV基因型/亚型)和(或)宿主因素(如有无严重肝病、肌酐清除率、药物相互作用等)。

HCV-EHMs治疗指南是由HCV感染肝外表现国际研究组(ISG-EHCV)制订，该研究组由国际上多学科所在领域的专家构成。

2 单一HCV-EHM的治疗

HCV-EHMs的正确治疗首先需要准确而全面的评估患者，明确诊断单一HCV-EHM。各种HCV-EHMs的治疗方法如下。

2.1 冷球蛋白血症性血管炎(cryoglobulinemic vasculitis，CV)

CV在西方国家是最频繁和被广泛研究的HCV-EHM，本文主要介绍最优化的治疗方案。 CV是一种自身免疫性和淋巴组织增生性疾病，临床表现一般为良性病变，但可能进展为淋巴瘤。CV的病理基础是HCV驱动的B淋巴细胞增殖并导致冷沉淀和非冷沉淀球蛋白免疫复合物的产生，进而导致血管病变。混合冷球蛋白是免疫复合体，在温度低于37 ℃时可逆沉淀并构成有风湿因子活性的IgM和多克隆IgGs。大部分CV患者为HCV阳性(70%～90%)，而40%～60%的HCV感染者产生混合冷球蛋白，其中5%～30%有CV症状。其症状为典型的临床三联征：紫癜、虚弱、关节炎，补体C4血清水平减低；多器官病变，包括肾、神经系统、心脏或消化疾病。根据血管炎的严重性，将CV患者分为轻/中度疾病(如紫癜、关节受累、轻度感觉神经病变)，重度疾病(如广泛性/溃疡性皮肤病、严重的感觉运动神经病变、肾小球肾炎伴肾功能损伤、胃肠道受累)或危重症(如急进型肾小球肾炎、中枢神经系统受累、肠缺血、牙槽出血)。

2.1.1 病因治疗 (1)基于IFN的AVT：在过去15年，AVT的主要代表是IFN联合RBV以及PEG-IFN联合RBV。CV的临床缓解与病毒学应答[持续病毒学应答(SVR)，病毒持续阴性]相关，虽然有些不一致的研究结果，如少部分获得SVR的患者中有持续的CV。然而，这种情况经常是短暂的，或与CV的严重后遗症相关，或出现B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤。因此，早期迅速清除HCV是必须的。自身免疫/淋巴增殖失调的复杂性要求HCV清除后需长期随访以评估其对CV症状的真实作用。(2)无IFN的AVT：2015年一项来自法国的研究首次报道了索非布韦/RBV联合治疗24周的24例CV患者的疗效，其中74%的患者获得SVR，87%的患者有高效的临床应答，而严重不良事件的发生率很低。随后的其他研究也证明在CV患者中，无IFN的AVT更安全有效，大部分患者耐受良好。

2.1.2 非病因治疗 对于病情严重的患者，在启动AVT之前及治疗过程中，或有持续症状的患者AVT之后，针对CV的非病因治疗依然有效。然而，在症状完全消失后，即使冷沉淀比容、异常类风湿因子和(或)补体水平仍然异常，非病因治疗并不推荐作为CV的维持治疗。

2.2 淋巴瘤

1994年，印度一组队列研究发现HCV感染伴淋巴瘤患者有较高发病率。近20年，多项证据表明HCV感染和血液系统恶性肿瘤尤其是B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤发生密切相关。Meta分析证实HCV感染者患淋巴瘤的风险增加。同时，获得SVR患者淋巴瘤的风险显著降低。因此，抗病毒治疗可作为防止淋巴瘤发展的一种预防性措施。

2.2.1 病因治疗和非病因治疗 自2002年Hermine等首次报道HCV阳性脾脏淋巴瘤以来，大量证据表明AVT能诱导HCV相关恶性淋巴瘤患者的血液学应答和病毒清除。最近基于20项研究的Meta分析评估了254例HCV相关B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤患者的抗病毒治疗效果，结果显示所有患者中淋巴瘤应答率为73%，超过83%的患者获得SVR。与非边缘区淋巴瘤相比，边缘区淋巴瘤具有更好的肿瘤应答率(81% vs 71%)。因此，正如最近更新的血液学及肝病学治疗指南推荐，对HCV相关恶性淋巴瘤患者，推荐AVT为一线治疗方案。

弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的HCV相关进展性淋巴瘤。对于HCV相关弥漫大B细胞淋巴瘤患者，应立即进行标准的免疫化疗方案R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)。免疫化疗后，HCV RNA水平与肝损伤程度的分离现象表明HCV复制的增强并不能直接导致肝损伤。

基于IFN的AVT与免疫化疗药物同时使用可显著增加血液毒性，但是化疗后启动AVT具有更好的疗效。为清除淋巴瘤并预防复发，免疫化疗完成后推荐使用无IFN的AVT。最近有报道指出，在移植受体中，针对HCV感染的治疗可改善淋巴瘤和肝脏疾病的预后，强烈推荐在密切监测药物相互作用的同时使用无IFN的AVT方案。尽管无可预测的特殊的药物重叠毒性，DAA与免疫化疗药物同时使用仍需前瞻性临床试验进一步验证。对于HCV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤复发患者或难治性患者目前尚无推荐的一线治疗方案，高剂量化疗药物联合自体支持治疗具有一定疗效。

2.3 HCV相关肾脏疾病

HCV感染与慢性肾病的相关性十分明确。基于临床数据调查表明HCV感染可导致慢性肾病。大样本病例对照研究证实HCV感染与膜增生性肾小球肾病(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)显著相关。此外，HCV阳性患者中肾功能不全的发病率更高。

冷球蛋白性肾病是最常见的HCV肾脏疾病，Ⅰ型MPGN是最常见的形式。非冷球蛋白血症性膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和系膜增生性肾小球肾炎较为罕见。偶见局灶性节段性肾小球硬化症，罕有报道有纤维样或免疫触须样肾小球病变及血栓性微血管病变。MPGN呈弥散性或局灶性，伴有肾小球基底膜增厚，系膜细胞插入肾小球基底膜(尤其是单核细胞)，内皮下和系膜区免疫反应物沉积，系膜增生伴白细胞渗出，腔内透明假血栓，罕见毛细血管增生。

治疗手段包括早期进行肾损伤活动度、严重程度及快速进展趋向的评估，并进行个体化治疗。在冷球蛋白性肾炎中，局灶性或弥散性膜增生性肾小球肾炎与系膜性肾小球肾炎的鉴别至关重要。糖皮质激素和(或)免疫抑制剂及血浆置换等免疫调节治疗可改善膜增生性肾小球肾炎的主要组织病理学变化，故应作为一线治疗方法，当病情改善或稳定后再考虑AVT。糖皮质激素仅在血管炎进展阶段应用，并迅速减量直至停止。AVT尤其是DAA为基础的治疗推荐为系膜性肾小球肾炎的一线治疗方案。预后较差的因素包括年龄、男性、血肌酐、蛋白尿、肾活组织检查、临床复发、血压控制较差等。其中心血管疾病是主要的死亡原因。

2.3.1 病因治疗 关于AVT研究的数据大部分来自CV患者。一些证据表明对有基础肾病的患者，清除HCV对患者有益。首先，感染与疾病状态相关(在肾移植患者更为显著)，而且与一般人群相比，肾脏疾病患者具有更高的HCV感染率。也有研究数据表明，清除病毒可降低慢性肾病的发生率及病死率。在最近的一组关于糖尿病患者的前瞻性研究中，HCV感染非治疗组与AVT组相比，其8年内终末期肾病的累积发生率明显升高(P<0.001)。近年来，针对CV患者单一的基于IFN的AVT治疗方案具有一定的局限性。并且，与IFN/RBV的AVT方案比，IFN/HBV联合利妥昔单抗的治疗方案可提高患者肾脏的应答率。然而在2008年，全球肾脏疾病协会推荐CV MPGN活动期患者进行AVT，即使仅用基于IFN的AVT；应密切监测RBV的剂量以防贫血发生，但目前该推荐方案已经过时。近来，无IFN的AVT药物具有良好的耐受性，将会改善HCV相关肾病的发生状况。Sise等对7例血管炎和肾小球肾炎患者进行无IFN的AVT治疗，发现SVR12与血肌酐的改善和蛋白尿下降相关。从AVT开始至治疗后12或24周，获得病毒应答患者肾脏疾病的改善更为显著。

2.3.2 非病因治疗 在肾脏受累严重或进展迅速的血管炎病例中，免疫抑制治疗是一线干预措施。严重或恶变患者中，单纯的AVT不能迅速控制肾病的进展，IFN联合RBV治疗可能使疾病恶化。对于伴有冷球蛋白性肾炎的患者，推荐使用高剂量的糖皮质激素、血浆置换甚至细胞毒性药物。患者通常需要多药治疗。重症患者治疗包括环磷酰胺联合糖皮质激素，常常需要10～15 mg/kg甲强龙冲击治疗3次。低毒性的霉芬酸酯可替代环磷酰胺，使用6个月。血浆置换尤其是双重血浆过滤是急进性肾小球肾炎的治疗方案。利妥昔单抗单用或与糖皮质激素和抗病毒药物联合均有较好效果。超过200例患者的肾病疗效评估中，有效率为70%～90%。3个月内肾小球肾炎可获得改善，完全恢复则需要更长时间。然而，1例高冷球蛋白血症患者进行高剂量利妥昔单抗(1000 mg)治疗后发生了恶化，提示此类患者治疗前需先进行血浆置换，然后再采取经典治疗方案(375 mg/m2灌注)。在一组队列研究中，活组织检查确诊为严重冷球蛋白血症性肾炎的患者，采用4+2×375 mg/m2利妥昔单抗注射方案治疗后随访6年，6年生存率为75%，且10年无症状生存率约为60%。

2.4 神经精神障碍与健康相关生活质量(health related quality of life，HRQoL)

2.4.1 神经精神障碍 HCV与多种神经精神性疾病相关。与一般人群相比，HCV感染者具有更高的抑郁倾向(59% vs 21%)。约60%的HCV感染者伴有睡眠障碍、乏力(50%～67%)和情感障碍，影响生活质量。亦有伴有认知障碍的报道，其发病率并不完全与肝脏病变的严重程度相关，提示可能与HCV直接相关。有推测认为HCV可进入中枢神经系统，感染CD68+外周细胞和小胶质细胞的前体细胞。提示病毒蛋白具有神经毒性作用。增加的细胞因子例如TNFα、IL-8等也可能在局部或全身发挥作用。此外，HCV可能直接影响5-羟色胺或多巴胺能的神经转运系统，导致抑郁症状。

2.4.2 健康相关生活质量(HRQoL) 与一般人群相比，HCV阳性未治患者HRQoL评分较低。根据SF-36健康调查问卷，HCV感染者在某些方面尤其是体能、健康和活力上都有缺陷。低HRQoL会引起社交困难，降低自我价值感，甚至抑郁，影响家庭、生活和工作。

2.4.3 病因治疗 情感障碍与基于IFN的AVT有关。随着使用剂量和疗程的增加，IFN的副作用也随之增加；30%～70%的IFN治疗患者可发生抑郁。IFN与睡眠障碍、焦虑、认知障碍(超过50%)的发生有关，然而躁狂和精神分裂症状发生率较低(3%)。易怒也是IFN治疗导致的副作用之一，用药期间其发生率可达75%。在IFN联合RBV用药期间，HRQoL评分通常较低，且SF-36健康量表评分平均值迅速下降，尤其是在生理、情感、活力和社交方面。因此，在IFN治疗开始前，推荐进行心理咨询评估。

Younossi和同事研究了索非布韦单药或联合RBV治疗对于HRQoL的影响。与安慰剂组相比，无IFN治疗不会导致HRQoL降低，而SVR与HRQoL的改善有关。与基于IFN的AVT相比，无IFN治疗引起的PRO(patient-reported outcomes)降低很小，并且在SVR12能提高患者活力，改善疲劳。尽管精神类药物与DAA之间的相互作用鲜有报道，但谨慎用药仍十分必要。

2.5 HCV相关的内分泌紊乱

HCV相关的内分泌紊乱主要包括甲状腺疾病以及2型糖尿病。性腺功能紊乱在男性HCV感染者中已有报道，但缺乏特异性治疗方案。

2.5.1 甲状腺功能异常

HCV感染者频发自身免疫性甲状腺疾病，其原因可能是免疫应答失调导致T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫反应。80%～85%的HCV相关自身免疫性甲状腺疾病可在血清中检测到甲状腺自身反应抗体，甲状腺超声和细胞学检查有助于相关疾病的诊断。30%的HCV感染者出现甲状腺功能失调。最近的荟萃分析报道HCV感染者具有更高水平的抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺微粒体抗体，并出现甲状腺功能减退。血管炎患者感染HCV后将更易出现甲状腺功能失调。

慢性HCV感染者出现甲状腺乳头状癌的几率增加，其中自身免疫性甲状腺疾病患者尤其需要注意。并且最新一项队列研究发现，HCV抗体阳性与甲状腺肿瘤的发生有相关性。

2.5.1.1 病因治疗 IFN治疗是导致自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能失调的主要危险因素。HCV感染者中25%～30%的甲状腺疾病发生与IFN/RBV治疗相关，而且半数患者需要进行甲状腺相关治疗。IFNα诱导的甲状腺机能亢进多数出现在淋巴细胞性甲状腺炎(桥本氏病)患者中，出现短暂的甲状腺机能亢进，极少数发展为弥漫性毒性甲状腺肿(Graves′病)。对于长期甲状腺机能亢进患者及Graves′病患者，放射碘治疗是非常有效并且耐受性良好的方法。

最近一项回顾性研究对HCV感染及无HCV感染的Graves′病患者使用IFNα或甲巯咪唑治疗进行分析，发现IFNα治疗是HCV感染者并发Graves′病的主要危险因素。因此，在IFN/RBV治疗过程中评估促甲状腺激素和甲状腺自身抗体基线水平，及时监测甲状腺功能状态，对于早期发现并尽早治疗IFN诱导的甲状腺疾病非常重要。

慢性HCV感染及CV患者出现自身免疫性甲状腺疾病后具有较高水平的循环CXCL10。然而，在应用IFN/RBV治疗过程中，治疗前低水平的CXCL10与甲状腺疾病相关，且甲状腺疾病较多出现在女性HCV感染者以及父母抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者中。另一项研究发现，高水平促甲状腺激素的甲状腺疾病患者对PEG-IFN/RBV治疗反应性较好。但尚缺乏关于无IFN治疗的相关数据。

2.5.1.2 非病因治疗 甲状腺疾病或者甲状腺癌的治疗需要严格按照治疗指南进行。

2.5.2 2型糖尿病

流行病学数据表明HCV感染与2型糖尿病的发生相关。一项包含102项研究的回顾性综述中发现，糖尿病是最常见的HCV-EHM(15%)，对于疾病的发展、预防及治疗非常重要。研究发现2型糖尿病无论是否对胰岛素抵抗，均会降低IFN治疗的敏感性，并且与肝硬化、肝细胞癌的高发病率相关，这种相关性即使在病毒清除后仍然存在。

HCV感染能够通过多种机制诱导胰岛素抵抗。相对而言，胰岛素抵抗也在纤维化进程中扮演重要角色，并且影响抗病毒治疗效果。肥胖及缺乏体力劳动同样导致高胰岛素血症，增加HCV相关损伤。HCV诱导的胰岛素抵抗同样能够导致动脉高压、高尿酸血症、动脉粥样硬化，最终增加心血管疾病死亡率。2型糖尿病与慢性HCV感染以及非酒精性肝脏疾病的相互作用将会导致恶性循环，最终增加全因死亡率、肝脏相关及心血管相关并发症的风险。

2.5.2.1 病因治疗 大多数基于IFN/RBV抗HCV的临床试验表明，病毒清除后可改善葡萄糖代谢，减少2型糖尿病的发病率。一项病例报道发现，在采用索非布韦成功清除HCV后，血糖控制不佳的2型糖尿病患者其血糖水平可得到很好控制，但一些其他研究发现非IFN治疗对于改善糖化血红蛋白水平没有明显作用。同时2型糖尿病也是不良预后的危险因素。2.5.2.2 非病因治疗 HCV感染合并2型糖尿病患者需要多种治疗方式：生活方式的改变、规律的糖尿病监测、分析其他可能增加慢性HCV感染及糖尿病的因素，如肥胖、血脂异常、饮酒。早期发现及治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病将会减慢肝脏疾病进程，提高AVT疗效以及降低副作用。但过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂或双胍类药物是否是最好的治疗选择尚不确定。研究发现2型糖尿病出现胰岛素抵抗的HCV感染者在进行AVT同时使用二甲双胍治疗，其SVR率增加。同时二甲双胍治疗后肝细胞癌、肝脏相关死亡率发生率降低，且肝移植成活率增加。

2.6 其他 本指南对其他HCV-EHMs，如迟发性皮肤卟啉症、扁平苔癣、干燥综合征、关节炎等4种相关疾病进行了讨论，提出了处理共识。另外，与HCV感染相关的肝外表现，如皮肤瘙痒、银屑病等目前仍有待研究，尚不明确它们是HCV感染的肝外表现还是AVT的不良反应，或者是肝细胞被破坏的结果。

3 讨论

本指南由ISG-EHCV制订，旨在通过国际多学科协作为HCV-EHMs患者提供科学的诊疗方案，针对HCV感染管理过程提出：多种肝外疾病的治疗方案，可能均与HCV感染直接相关。在每种HCV-EHM中，均针对病毒的实际致病作用进行了评估，以更好的明确抗病毒治疗的时机及其紧迫性。治疗HCV-EHMs并不能完全依照相关疾病的现有指南，而应当充分考虑到HCV感染这一因素，不论HCV感染是其肝外表现的直接原因或仅仅是一种诱因。

不同学科专家在交流中应注意不同处理对HCV-EHMs患者的影响及治疗时机。例如某些病例需要迅速缓解症状，而某些难治性病例则需要使用RBV来促进HCV的清除，但这又不利于一些肝外表现如肾损伤、迟发性皮肤卟啉症的治疗。对症治疗也需要多学科专家协作，例如治疗某些并发症所用药物可能与DAA存在相互作用，因此需要制订科学治疗流程。

本指南旨在普及HCV-EHMs的临床表现，促进HCV-EHMs规范有效的病因及对症治疗，同时也为根据未来新的研究成果修改治疗方案奠定基础。

总之，虽然HCV-EHMs的治疗较以往显著改善，但由于此类患者多种病因交织，对其治疗与单纯HCV感染者相比仍然艰难。本指南为患者、医务人员和转诊中心专家提供了针对HCV并发症患者综合管理的完善信息。

[本文首次发表于Autoimmun Rev, 2017, 16(5): 523-541]

引证本文：ZHOU Y, ZHENG XY, JIA ZS. An excerpt of international therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders: a multidisciplinary expert statement (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1435-1439. (in Chinese) 周云， 郑煦暘， 贾战生. 《2017年多学科专家声明： HCV相关性肝外表现的国际治疗指南》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1435-1439.

(本文编辑：葛 俊)

An excerpt of international therapeutic guidelines for patients with HCV-related extrahepatic disorders: a multidisciplinary expert statement (2017)

ZHOUYun,ZHENGXuyang,JIAZhansheng.

(DepartmentofInfectiousDiseasesandCenterofLiverDiseases,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China)

hepacivirus; extrahepatic manifestations of HCV; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.005

2017-06-01；

2017-06-01。

周云(1986-)，女，主治医师，博士，主要从事丙型病毒性肝炎相关临床与基础研究。

贾战生，电子信箱：jiazsh@fmmu.edu.cn。

R512.63

B

1001-5256(2017)08-1435-05