第二代冷冻球囊导管治疗心房颤动的研究进展

姚慧强，黄宇理

（安徽省蚌埠市蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽蚌埠233000）

第二代冷冻球囊导管治疗心房颤动的研究进展

姚慧强，黄宇理

（安徽省蚌埠市蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽蚌埠233000）

心房颤动是临床最常见的持续性心律失常。近年来的冷冻球囊导管消融被证明与射频导管消融治疗心房颤动同样有效。第二代冷冻球囊导管由于设备上的革新，提高了肺静脉电隔离成功率，并且缩短了手术时间、X线曝光时间、肺静脉电隔离时间，以及提供了新的消融策略和心房颤动复发预测因素给术者参考。本综述从第二代冷冻球囊导管治疗心房颤动的研究简史、临床疗效、争议点、局限性和展望等方面加以阐述，为临床实践提供了一定的指导作用。

心房颤动；第二代冷冻球囊消融；有效性；消融策略

心房颤动（房颤）是临床最常见的持续性心律失常，发生率为1%～2%［1］。房颤会造成患者心功能及生活质量下降，增加脑梗死及其他血管栓塞事件的发生率及病死率。肺静脉等部位的肌袖心房肌异常电活动是房颤发生的主要机制，因此，肺静脉隔离是房颤消融治疗的基石［2］。由于传统的射频消融需要复杂的术式，较长的学习曲线，以及术后可能造成肺静脉狭窄，心脏穿孔，血栓栓塞等［3］并发症，因此，出现了更为安全有效的冷冻球囊导管消融。近几年来，将冷冻球囊导管应用于房颤消融是一项重要的技术突破［4］，冷冻球囊导管通过释放冷冻能源造成肺静脉与左心房连接处肌袖心肌细胞崩解、坏死导致电传导阻滞，从而有效治疗房颤。并且与第一代冷冻球囊导管消融相比，第二代冷冻球囊导管消融在肺静脉电隔离成功率、手术时间、X线曝光时间、肺静脉电隔离时间方面都有着巨大的进步。本文就第二代冷冻球囊导管消融治疗房颤的最新进展作一综述。

1 第二代冷冻球囊消融导管在设备上的革新

（1）冷源能量释放喷孔增加一倍，由原来的4孔增加到8孔，加速了冷源能量的释放，冷源的组织渗透能力大幅提高，使冷冻球囊表面温度一致率得以提高，从47%提高到83%，使用第二代冷冻球囊仅需冷冻2～3 min就可达到第一代球囊冷冻4 min的损伤深度［5］；（2）球囊表面有效冷源释放面从球囊直径最大的带状面改为半球面，增大了球囊有效冷冻面与肺静脉口部组织的接触面积；（3）球囊内芯可伸缩杆距离缩短，由7 mm缩小至2 mm，加大了球囊前半部分的变形能力，提升了对肺静脉口部形态的适应性；（4）冷冻输送鞘前端可折叠段的弯曲程度提高，由90度增加至135度，提高了导管的顺应性，使得球囊更加容易与下肺静脉接触［5］。

2 第二代冷冻球囊导管治疗心房颤动有效性的评价

2.1 第二代冷冻球囊导管消融治疗心房颤动有效性的研究结果

2013年，Andrade等［6］进行了一项前临床研究，其对32条杂种犬用第二代冷冻球囊导管进行了肺静脉电隔离术，达到电隔离时间是（29.5±18.5）s，最低球囊温度-47.9℃±7.5℃，单次消融即刻电隔离成功率是89.8%。

Irfan等［7］对393例［其中122例为女性，年龄（57.7±12.9）岁］药物治疗无效的房颤患者进行了第二代冷冻球囊导管消融。共有1 572支肺静脉在经历1.2±0.3次冷冻之后，成功实现肺静脉电隔离，手术时间及放射时间分别为（87.1±38.2）min和（14.9±6.1）min，术后平均随访12个月，85.8%的阵发性房颤患者达到了完全肺静脉隔离，无房性心动过速发生。在持续性房颤患者中，无房性心动过速的比例达到61.3%。因此，该项研究显示，接受第二代冷冻球囊消融术的全部患者总的无房性心动过速发生的成功率达到了81.9%。

Koektuerk等［8］研究了第二代冷冻球囊导管治疗持续性房颤患者的有效性。该项研究入选了100例有症状的持续性房颤患者［年龄（63±10）岁，80%为男性］。研究结果显示，393支肺静脉获得成功电隔离，手术时间及X线曝光时间分别为（96.2±21.3）min和（19.7±6.7）min，有3例患者发生膈神经麻痹。在随访了（10.6±6.3）个月之后，有67%的患者维持了窦性心律。

综上所述，第二代冷冻球囊导管，无论在动物实验，阵发性房颤，还是持续性房颤的治疗上，即刻肺静脉电隔离成功率，中长期随访结果都有着令人信服的数据，第二代冷冻球囊导管治疗房颤是有效的，并且是高效的。

2.2 第二代冷冻球囊导管消融与射频消融疗效的对比

Ciconte等［9］进行了一项目的在于对比应用压力感应导管射频消融与第二代冷冻球囊导管消融治疗持续性房颤有效性的临床实验。该项研究共纳入100例药物抵抗的持续性房颤患者［74例男性，年龄为（62.4±9.6）岁］。50例患者接受了第二代冷冻球囊导管消融，剩下的50例患者接受了传统的射频消融。第二代球囊组的手术时间为（90.5±41.7）min，射频消融组的手术时间为（140.2±46.9）min（P<0.01），两组 X线曝光时间分别为（14.5±6.6）min和（19.8±6.8）min（P<0.01）。为期1年（除去前3个月空白期）的随访结果显示，无房性心动过速发生及无抗心律失常药物使用在第二代球囊导管消融组达到60%，射频消融达到56%（P=0.71）。Aryana等［10］关于阵发性房颤患者接受两种手术方式的荟萃分析也证实了相似的结论。

从以上研究我们看出，第二代冷冻球囊消融和射频消融治疗房颤的疗效相似。然而，第二代冷冻球囊消融使用更短的手术时间及X线曝光时间。因此，我们可以认为第二代冷冻球囊导管消融相较于射频消融是更有效的。

2.3 第二代冷冻球囊导管与第一代冷冻球囊导管疗效的对比

Straube等［11］进行了一项对比两代球囊导管消融治疗房颤的研究，从2011年3月至2012年12月，共484例症状性房颤患者接受带有螺旋标测的球囊导管消融。其中364例患者接受第一代冷冻球囊导管消融术，120例患者接受第二代冷冻球囊导管消融术。即刻肺静脉电隔离成功率在第一代组达到99.86%，此成功率在第二代组达到100%（P=0.43）。然而，二代组达到肺静脉电隔离的平均冷冻次数较第一代组明显减少（1.28±0.64vs.1.45±0.81，P=0.001）。与此同时，第二代组在手术时间，导管在左心房停留时间以及曝光时间分别下降5%，11%，15%（P<0.05）。23 mm及28 mm两种直径的球囊联合应用频率更少。早期肺静脉恢复电传导几乎没有发生在第二代组（2.6%vs.0.42%，P=0.0023）。两代球囊导管消融术后膈神经麻痹的发生率均较低（1.1%vs.1.7%，P=0.64），主要并发症发生率同样较低（3.3%vs.3.33%，P=1.0）。

Conti等［12］进行了一项长达2年的、目的在于对比两代球囊导管消融治疗房颤的即刻及长期疗效的研究。共120例阵发性房颤患者进入了此项研究，随机平均分成两组，60例患者将接受第一代冷冻球囊导管消融，剩下60例患者则接受第二代冷冻球囊导管消融。全部患者均接受为期长达2年的随访评估。第一代组接受更长的X线曝光时间［（36.3±16.8）minvs.（14.2±13.5）min；P=0.00016］，以及更长手术时间［（153.1±32）minvs.（102±24.8）min；P=0.019］。并且第一、二代冷冻球囊消融组在长期肺静脉电隔离率有着显著差异（68.3%vs.86.7%；P=0.017）。然而，两组在手术相关并发症上无显著差异，两组在左、右肺静脉损伤区域面积上的差异也没有统计学意义（P=0.61）。因此，我们可以得到结论：相比第一代冷冻球囊导管消融，第二代在长期随访中有着更高的成功率；而手术时间，X线曝光时间大幅缩减。

综上，由于第二代冷冻球囊导管相较第一代，有了双倍的冷冻能源喷头，以及从赤道带转变成半球面释放冷冻能源，造成了更均一的损伤，减少了重复冷冻，缩短了冷冻次数，因此使得第二代冷冻球囊导管消融有着更高的即刻肺静脉电隔离成功率，并且手术时间更短，操作更简单，X线曝光时间更短，达到肺静脉电隔离的时间亦缩短，长期维持窦性心律的时间更长。

3 第二代冷冻球囊导管消融治疗心房颤动的安全性及局限性分析

第二代冷冻球囊导管治疗房颤在带来高效的同时，其安全性也受到质疑。膈神经麻痹作为最常见的冷冻球囊消融并发症，不可避免地也出现在第二代冷冻球囊消融中。Fürnkranz等［13］进行了一项对比第一代和第二代冷冻球囊消融膈神经麻痹发生率的研究。该项研究共观察了360例患者，其中106例患者接受了第一代冷冻球囊导管消融，254例患者接受了第二代冷冻球囊导管消融。在肺静脉消融过程中，右侧膈神经功能通过持续刺激和腹部触诊得到监测。持续性膈神经麻痹在第一代和第二代的发生率分别为1.9%和2.8%（P=0.63），一过性膈神经麻痹在第一代和第二代的发生率分别为3.8%和5.9%（P=0.41）。在右下肺静脉消融中，观察到第二代冷冻球囊组中4.3%的膈神经发生了麻痹，然而在第一代冷冻球囊组并没有发生（P=0.03）。在第一代冷冻球囊消融术后（29±11）d后，膈神经功能得到完全恢复，而第二代冷冻球囊消融组则需要（259±137）d（P=0.004）。从这项研究中我们可以看出，膈神经麻痹的发生率在两代球囊中差异并无统计学意义，然而，一旦发生，第二代冷冻球囊组却需要更长的时间来修复损伤的膈神经。这一相似的结果，也得到Casado-Arroyo［14］等研究的证实。

由于冷冻球囊导管是基于肺静脉的解剖结构设计的，因此，作为第一代冷冻球囊导管设备升级的第二代冷冻球囊导管，其适应证也相对狭窄，目前的医学发展来看，似乎只能用于房颤的治疗，但随着对更多心律失常发病机制的深入研究，以后将其应用于其他类型的心律失常的治疗也并不是绝对禁忌。

4 第二代冷冻球囊导管消融术后预测晚期心房颤动复发的因素

4.1 早期房性心动过速

Mugnai等［15］发现在空窗期（消融术后3个月）的房性心动过速发生预测晚期的房颤复发有着积极的意义。该项研究共331例房颤患者［114例为女性，年龄为（56.7±13.3）岁］，共有57例患者有房性心动过速或者房颤复发。早期的房性心动过速最容易发生在消融术后2周内（55%）。消融术后1.5个月内的早期房性心动过速在3个月后均演变为房颤复发。在29例早期房性心动过速发生的患者中，有20例患者经历了晚期房颤的复发或者晚期房性心动过速（69%），而在302例没有早期房性心动过速发生的患者中，仅有28例患者经历晚期房颤的复发或者晚期房性心动过速（9.3%；P<0.0001）。因此，该项研究证实了早期房性心动过速的发生与晚期复发间有着强烈关联［风险比（HR）：6.79，95%CI：3.52～10.14，P<0.001］。此外，该项研究观察到一个有趣的现象，若房性心动过速发生在消融术后空窗期后半段（1.5个月之后3个月之内），这类患者最终演变成晚期房颤复发。

4.2 术前左心房容量指数及术中左心房压力

Evranos等［16］进行了一项前瞻性研究，该项研究证实了，成功进行第二代冷冻球囊消融术后，左心室舒张功能下降以及左心房内压力上升可作为晚期房颤复发的预测因素。该项研究共有170例房颤患者，年龄（57.09±11.80）岁，在平均随访19个月之后，包括前3个月的空窗期，在进行单次消融术后，84.71%的患者无房颤复发。在房颤复发的患者中，这些患者有着更大的左心房容量指数（LAVI）（P=0.005）和左心房压力（LAP）（P<0.001）。左心房容量指数（P=0.007）和左心房压力（P=0.006）是房颤复发的独立预测因素。手术中测得的左心房内压的临界值13.50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作为预测房颤复发的灵敏度和特异度分别是80.8%和84.7%（P=0.005）。因此，手术前测得左心房容量指数及手术中测得左心房压力对预测第二代冷冻球囊消融术后房颤复发有着重要的临床意义，伴有更大左心房容量指数及左心房压力的患者进行该项消融的疗效大幅下降。

5 第二代冷冻球囊导管治疗心房颤动消融策略评价

目前有两种消融策略应用于第二代冷冻球囊导管：短时间单次消融以及双倍时间双次消融。究竟哪种消融策略更好，尚不明确。Andrade等［17］进行了一项前临床实验研究，其对32条杂种犬用第二代冷冻球囊导管进行了肺静脉电隔离术。32条杂种犬的左上肺静脉以及左下肺静脉，被随机分成两组。其中一组消融用时2 min，另一组消融用时4 min。研究结果显示，除了4 min组有着更厚的损伤后新生内膜外（223.8 μmvs.135.6 μm，P=0.007），在手术特征（冷冻温度、复温时间）、即刻肺静脉电隔离率等几个方面，并无显著差异。Ciconte等［18］完成了一项随机临床对照实验，对比分析单次3 min消融和双次4 min消融的疗效。该项实验入选了160例阵发性房颤患者［67%为男性，年龄为（58.0±13.3）岁］。80例患者接受了单次3 min方案（3 min组），剩下的80例患者则接受了传统的4 min外加额外消融方案（4 min组）。4 min组手术时间及X线曝光时间为（90.6±15.8）min和（18.3±6.9）min，而3 min组的手术时间及X线曝光时间为（75.2±17.1）min和（13.5±8.7）min（P<0.001）。第一次冷冻隔离率在4 min组达到91.6%，3 min组也达到了90.6%（P=0.78）。4 min组里的80例患者中有6例出现了持续性膈神经麻痹，3 min组里有4例出现同样的并发症（P=0.75）。随访两年结果显示，160例患者中有78.1%免于房性心动过速的复发，3 min组里80例患者中有62例（77.5%）未再有房性心动过速的复发，4 min组里也有63例（78.8%）患者免于复发（P=0.82）。

综上所述，单次3 min策略与传统的4 min外加额外消融策略在为期2年的随访中有着同样的有效性，这一研究也将给以后术者选择手术方案时提供依据。

第二代冷冻球囊导管在2012年时获得美国国家药品监督局批准允许上市。在进行了动物实验之后，被引入到临床应用中，在多个国家的研究中心，已被证实是安全、有效的。无论从肺静脉电隔离的成功率的提高，还是手术时间、X线曝光时间、冷冻消时间的大幅度缩短，这样使得学习曲线更短，然而效益得到极大的提高，这给房颤患者和临床医生带来新的希望，可是不得不引起我们注意的是，第二代冷冻球囊导管在带来极大优势的同时，有报道称其造成膈神经麻痹的可能性亦有提升［19-20］。笔者相信，随着科学技术的不断进步，对房颤发病机制的进一步阐明，技术的不断成熟和推广，会有越来越多的房颤患者从中受益；但与此同时，也要开展针对我国患者的相关临床研究，包括远期安全性、疗效、风险效益比等方面的评价。

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R541.7+5

A

1007-9688（2017）03-0358-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.03.31

2016-08-22）

姚慧强（1991-），男，在读硕士研究生，研究方向为冠心病治疗。

黄宇理，E-mail：13956382692@163.com