冠状动脉狭窄后再通的治疗策略及临床管理经验

靳海斌

（天津市第四中心医院心内科，天津300000）

冠状动脉狭窄后再通的治疗策略及临床管理经验

靳海斌

（天津市第四中心医院心内科，天津300000）

对冠状动脉内血栓、斑块破裂等多种原因导致冠状动脉的狭窄或部分/完全性阻塞，可以使用抗血小板（阿司匹林、二磷酸腺苷受体阻滞剂）和非肠道抗凝剂进行治疗。此外，临床研究发现，糖蛋白ⅡB/Ⅲa受体抑制剂（GPI）和血管扩张药物对于改善病灶部位血栓以及心外膜和心肌灌注也十分有益。这些药物可以明显改善冠状动脉内的血流缓慢和（或）经皮冠状动脉介入（PCI）治疗后无复流的情况。本文对目前临床上使用的冠状动脉狭窄后再通的治疗策略及临床管理经验进行总结归纳，并进一步对未来临床的药物使用及治疗方案等进行深入探讨。

心肌梗死；急性ST段抬高型心肌梗死；经皮冠状动脉介入治疗；药物治疗

在我国，随着患者的生活质量的不断提高，每年发生心肌梗死，特别是ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）的患者越来越多，STEMI后冠状动脉再通的处理方法主要包括使用抗凝剂、糖基磷脂酰肌醇、血管扩张剂、经皮装置等，本文在既往研究的基础上，对多种经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗使用的血管再通药物和技术进行介绍，以对比多种药物之间的异同以及优、劣势，并为PCI治疗的药物选择做出评价。

1 抗凝剂的使用

对于直接PCI（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）治疗，抗凝选择包括普通肝素（unfraction heparin，UFH），依诺肝素和比伐卢定。与依诺肝素相比，使用UFH滴定并调节到适当的活化凝血时间［1-2］是抗凝治疗的关键。此外，在原发性血管成形术和静脉注射依诺肝素或UFH以减少短期和长期随访的缺血和出血事件（primary angioplasty and intravenous enoxaparin or unfractionated heparin to lower ischemic and bleeding events at short-and long-term follow-up，ATOLL）试验发现，与使用UFH比，静脉依诺肝素未能达到主要的复合终点要求（心肌梗死，手术失败和严重出血并发症发生较高）［3］。因此，欧洲的指南建议在Ⅰ线用药中使用UFH，证据等级C级，而依诺肝素为ⅡB级用药，证据等级为B［4］。

然而，欧洲指南指出，与UFH比较，依诺肝素依旧是首选［4］，这是基于其他大量的临床经验［4］以及对ATOLL试验的考虑［3］后得出的结论。制定该结论的原因在于人们对复合终点的关注点：主要终点事件包括复发性心肌梗死或急性心肌梗死紧急血运重建；次要复合终点包括死亡或心脏骤停复苏和死亡，或发生心肌梗死，是否使用抗凝剂引起出血增加。尽管依诺肝素治疗没有达到抗凝治疗主要终点事件的要求，但可明显降低次要复合终点中的死亡情况［3］。此外，最近一项包含了23项试验的荟萃分析结果中，包含了30 966例行PCI治疗（33.1%为STEMI行PPCI的患者，28.2%的患者行补救性PCI治疗，38.7%的患者为急性非STEMI患者）的患者，这表明，依诺肝素可以明显降低相关病死率，明显减少大出血，尤其是在PPCI治疗后的STEMI患者中［5］。比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂。在对急性心肌梗死患者行协调血运和重建支架（harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction，HORIZONS-AMI）试验［6］中，将3 602例STEMI患者随机分为肝素加糖蛋白抑制剂（glucose protein inhibitor，GPI）或单用比伐卢定组，研究发现，后者30 d、1年和3年大出血发生率明显减低［5-7］，不论是心源性死亡或全因病死率均显着下降［5］。相反，使用比伐卢定则与ST段初始抬高增加相关，30 d后消失［5］。基于这些数据，欧洲指南推荐使用比伐卢定，而不建议STEMI患者使用UFH作为I线用药，证据等级B级，而GPI仅限于紧急救助条件下使用［3］。

2 糖基磷脂酰肌醇

糖基磷脂酰肌醇（包括阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽）类药物可以通过阻断纤维蛋白原活化血小板形成白色血栓结合抑制聚合过程的最后共同通路发挥作用。使用GPI药物后，发现在心外膜冠状动脉水平可以明显减少血栓负荷，从而发挥作用，进而改善微血管血流，减少无复流及梗死面积，从而改善短期和长期预后［8-9］。

虽然，急性心肌梗死患者行PCI治疗后经常给予GPIs，在一些随机临床试验中也以此作为一种治疗策略。GPIs在STEMI患者中的作用，与PPCI双联抗血小板治疗发生冲突，特别是在出血问题［10-12］上，最明显的证据为阿昔单抗可以在PPCI治疗中与肝素结合使用［13-14］。

2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南［2］给出了在STEMI患者PPCI治疗后的治疗上游，GPIs可以作为常规使用药物，为ⅡB级推荐。然而，作为ⅡB级推荐，GPIs的效应显然被低估了，尤其对于高风险患者，症状发作的最初4 h内大量心肌组织面临坏死风险，GPIs可降低心肌坏死，复活心肌组织［15］。这也如On-TIME2试验结论所示，尽管GPI上游管理与高动脉开通率和较低的初始血栓负荷相关，但其应用可不限于早期（<76 min）的原因［16］。因此，欧洲指南［4］建议，GPIs应作为紧急救助治疗药物使用（证据等级：ⅡA级、C级）。如果有证据表明，大血栓负荷（large thrombus burden，LTB）、缓慢或无复流以及血栓性并发症出现，或可从上游进行管理，但这种方式仅限于高危患者（证据等级：ⅡB级，B级）。但大规模研究显示，与接受PPCI治疗的STEMI患者晚期（>76 min）相比，给予GPIs治疗的获益只限于早期（<76 min），进一步，对于早期（<76 min）给予GPIs治疗要得到良好的效果，最好是冠状动脉内给予阿昔单抗，尽管患者受益，但仍存在出血风险［16］。一些小型研究表明，冠状动脉内注射GPI后心肌梗死面积可以明显减少，微血管阻塞减少，左心室射血分数提高，心肌灌注改善，但无显著性差异，临床预后与冠状动脉内注射阿昔单抗的基本一致［17-19］。根据最近发表的一项荟萃分析研究的结果，冠状动脉内给药不仅有利于恢复心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流，此外，PCI治疗后靶血管血运重建术后短期病死率并没有增加出血并发症［20-21］。总之，对于STEMI患者接受PPCI治疗后，冠状动脉内给药的作用和效果仍需通过多中心、随机和对照试验进行验证。

3 血管扩张剂

目前临床PPCI治疗中广泛使用的血管扩张剂包括硝普钠、腺苷和地尔硫 或维拉帕米。使用时，这些药物通常在冠状动脉内给药，以达到较高的局部浓度。因此，以上药物可以直接通过引导导管，或通过远端的电线球囊，输液导管或输液气球给药发挥作用［22］。腺苷是一种心脏保护剂，对许多因素参与的再灌注损伤具有保护作用，并已被证明可以降低缺血后心功能不全和心肌细胞坏死和凋亡。此外，一些研究表明，对冠状动脉血流［23-24］具有有益效果。与其他药物相比，腺苷具有很短的半衰期，因此，其不良反应也可以得到较好解决。硝普钠是一个直接的一氧化氮供体，在临床上作为一个有效的静脉和动脉血管扩张剂使用。选择性冠状动脉内注射硝普钠管理是安全的，患者的耐受性良好，并可以促进血管扩张，改善组织灌注，尤其是在患者发展缓慢或PCI治疗后无复流的情况下。此外，如果使用球囊或支架成形术，冠状动脉内注射硝普钠以及腺苷之前，可减少无复流的发生，提高心肌灌注评分，缩短术后恢复时间。在心肌受损的情况下，与腺苷单独使用比较，PCI治疗后腺苷和硝普钠联合治疗已被证明可以提供更加安全和更好的改善冠状动脉血流的作用［24-26］。一些小型临床试验结果表明，冠状动脉内钙离子通道阻滞剂也可以发挥重要作用，尤其是维拉帕米，对于改善了钙离子介导的远端微血管痉挛［27-28］有重要的保护作用，可以预防PCI治疗后无复流的发生。虽然辅助药物，如钙离子通道阻滞剂可以改善PCI治疗后冠状动脉的通畅程度，但某些小型临床研究显示，腺苷和硝普钠对降低栓塞率和对临床预后的作用相对有限。

4 取栓装置

在过去的几年中，取栓术已经成为治疗STEMI的一个有用的方法，取栓可以明显减少患者的血栓负荷，改善远端栓塞，进一步提高PPCI治疗的获益。与传统的PPCI治疗相比，取栓术表现出较好的临床疗效，在替代终点，心肌酶谱分析以及ST段测量，左心室射血分数测量等发现，这种方法可以有效减少心肌梗死面积［29，30-33］。

在随机评估血栓成形术中血栓吸入引起的远端栓塞机械减压的作用（randomized evaluation of the effect of mechanical reduction of distal embolization by thrombus aspiration in primary and rescue angioplasty，REMEDIA）试验中，将DiverCE血栓抽吸（invatec，意大利）与常规PPCI治疗［31］之间进行比较，结果表明，临床结果或肌酸激酶MB（creatine kinase MB，CKMB）峰值浓度无明显差异，CKMB浓度明显升高，但灌注分级和ST段降低明显减低。在原发性PCI治疗梗死相关动脉导管（EXPort catheter in infarct-related artery during primary percutaneous coronary intervention，EXPIRA）试验中，可通过两项指标评价患者接受PPCI（美敦力公司，MN）治疗的收益情况，两项指标包括心肌灌注分级和ST段回落［34］。PCI治疗急性心肌梗死期间抽吸血栓（thrombus aspiration during percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction，TAPAS）试验是最大的随机试验，对STEMI［29］患者PPCI血栓抽吸的疗效进行评价。这个试验随机收集1 071例STEMI患者，早期使用血栓抽吸发现，其中73%患者获益。

荟萃分析结果表明，PPCI治疗的STEMI患者中，手动和机械取栓两者生存率相当，心肌梗死的预后相当［33］，但由于样本量有限，其结论还有待商榷。间接的荟萃分析显示，与手工取栓相比，机械取栓可以明显降低病死率。在一些临床试验中，如斯堪的纳维亚ST升高的心肌梗死中血栓吸收术（thrombus aspiration in ST-elevation myocardial infarction in Scandinavia，TAPAS）和对急性心肌梗死发生血栓进行接受流变血栓清除术（AIMI），冠状动脉发生血栓的患者比例明显减低（<50%）。这两种治疗策略的生存率是相当的，这一结果表明，机械取栓可以显著减少再梗死和卒中的发生率［33］。该研究虽然支持机械取栓，但是，直到目前而言，这个结论仍令人怀疑。事实上，机械取栓的使用范围较广，而且机械取栓装置对于去除血管内血栓的作用一致。但是，随着机械取栓装置的使用，相关的负面结果也逐渐被报道。AIMI临床试验将480例患者随机分为240例PPCI接受流变血栓清除术（rheolytic thrombectomy，RT）辅助治疗组和240例PPCI治疗组［34］，其中RT为机械取栓的一种。一方面，与PPCI治疗组比，RT组最终TIMI血流3级的患者比例降低，但最终心肌梗死面积明显增加，30 d主要不良心血管事件发生率较高（4.6%vs.0.8%；P=0.02）［34］。另一方面，操作者的经验和技术，也可能会影响RT的实际病死率。文章讨论所示，AIMI试验中，执行RT的医生经验性地认为，RT发生冠状动脉穿孔率较高，RT最终梗死面积更高，同时，最终TIMI血流3级和30 d主要不良心血管事件发生率较高［34］。

综上所述，由于冠状动脉内血栓形成与远端栓塞，心肌损伤以及临床预后不良之间具有很强的相关性。因此，在STEMI患者的PCI治疗中，一般需要使用几种药物相结合并联合辅助技术进行治疗，配合冠状动脉内支架的使用等。PCI治疗期间，减轻冠状动脉血栓负担，对于合理分配医疗资源具有重要的意义。在我国，由于医疗卫生发展水平不均衡，多种治疗方法相结合的治疗策略还需要进一步完善。

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R542.2+2

A

1007-9688（2017）03-0351-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.03.29

2016-07-20）

靳海斌（1977-），男，主治医师，主要研究方向为冠心病介入治疗。