肉芽肿性多血管炎七例误诊分析

惠乃玲,祝玉芬,张明明,马 旭

肉芽肿性多血管炎七例误诊分析

惠乃玲,祝玉芬,张明明,马 旭

目的分析肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)的临床特点和误诊原因。方法对我院风湿免疫科10年间收治的7例GPA误诊资料进行回顾性分析。结果7例首发症状为鼻塞、鼻出血、流脓涕4例，吞咽困难伴咳嗽1例，头痛、眼眶肿胀、失明1例，咳嗽、咳痰、发热1例。先后误诊10例次，分别误诊为鼻炎、鼻窦炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部肿物、腔隙性脑梗死各1例。入我科后，查抗中性粒细胞胞浆抗体阳性6例，并经肺穿刺活检及鼻息肉或鼻咽部黏膜活检确诊GPA。误诊时间最短半年，最长3年，平均16个月。确诊后予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，确诊后2年内死亡4例，存活10年1例。结论GPA表现多样，误诊率高；对有多系统器官受累表现或久治不愈者，应考虑本病，常规筛查抗核抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体，并及早行多部位活检，有助于确诊。

肉芽肿性多血管炎；误诊；鼻炎；鼻窦炎

肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)是一种肉芽肿性疾病，常合并纤维素样坏死性血管炎。本病常累及上下呼吸道及肾脏，也可侵犯眼、耳、皮肤、关节、心脏、神经、胃肠等[1]，典型表现为上呼吸道、肺部及肾脏症状三联征[2]。GPA临床容易误诊，为更好地掌握本病的发病规律及临床特点，以早期诊断、及时治疗，现回顾性分析2006—2016年我科收治的GPA误诊患者7例的临床资料如下。

1 临床资料

1.1一般资料 本组男4例，女3例；年龄22～73岁，平均年龄46岁。病程7～36个月，平均16个月。7例均符合1990年美国风湿病协会制订的GPA分类标准[1]。

1.2临床表现 首发症状：鼻塞、鼻出血、流脓涕4例；吞咽困难伴咳嗽1例；头痛、眼眶肿胀、失明1例；咳嗽、咳痰、发热1例。病程中先后出现鼻炎、鼻窦炎4例，中耳炎4例，咽喉炎2例，咳嗽、咯白色黏稠痰或脓痰2例，咯血痰及扁桃体炎各1例；气短2例，胸痛1例；眼球突出3例，1个月内突然失明1例，虹膜炎、结膜炎及眶尖综合征各1例，口腔炎及溃疡各1例；关节疼痛及肿胀2例，发热2例，多型红斑、浅表皮肤糜烂1例；心肌缺血2例；肾脏损害2例；神经系统损害1例。

1.3误诊情况 7例分别误诊为鼻炎、鼻窦炎3例，鼻息肉、肺炎、肺部肿物、腔隙性脑梗死各1例。误诊时间最短半年，最长3年，平均16个月。共误诊10例次，其中三级医院误诊4例次，二级医院误诊6例次；1例3次入住三级医院，就诊呼吸科2次、耳鼻咽喉头颈外科1次。

1.4影像学表现 7例均行鼻旁窦克瓦氏位X线及CT检查,结果示:上颌窦或筛窦、额窦、蝶窦有不同程度炎性变5例。4例行颞骨CT检查示：双侧中耳乳突炎3例，双侧外耳道软组织密度影2例，双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎及右侧鼻腔软组织影1例，双侧中耳鼓室高密度影1例。1例行鼻窦冠状位CT检查示：右侧鼻腔、上颌窦、额顶、筛窦、蝶窦内见软组织密度影，筛板骨质欠规则，软组织密度影向右眼眶突出，眼眶、左上颌窦见软组织密度影，上直肌、内直肌增厚。7例行胸部CT检查示:肺部斑片状或结节状阴影各1例；1例双肺中下叶见点状不规则密度不均匀增高影，右肺门增大，右主支气管狭窄，壁增厚。

1.5实验室检查 7例入科后查血白细胞(6.86±3.20)×109/L，血红蛋白(111.00±21.71)g/L；类风湿因子(34.91±23.16)U/L；C-反应蛋白(CRP)(9.60±6.93)mg/L；红细胞沉降率(ESR)(45.29±32.41)mm/h；肌酐(81.71±18.30)μmol/L，尿素(7.39±2.99)mmol/L。抗核抗体阳性1例，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性6例、阴性1例；尿隐血试验阳性2例，尿蛋白阳性2例。

1.6确诊情况 本组3例由耳鼻咽喉头颈外科门诊转入我科门诊，1例由神经内科门诊转入我科门诊，2例由呼吸内科住院部转入我科病房，1例由肿瘤科住院部转入我科病房。入我科后经常规筛查抗核抗体及ANCA以排除风湿免疫性疾病，结果显示ANCA阳性6例、阴性1例，请多科室会诊，并根据影像学表现考虑为GPA。最终5例经鼻息肉或鼻咽部黏膜活检确诊，其中1例ANCA阴性者，先后行鼻黏膜、鼻息肉活检3次，结果显示肉芽肿形成或坏死性血管炎改变；2例经肺穿刺活检确诊，结果显示肉芽肿性炎性变。

1.7治疗与预后 7例确诊后给予甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗，其中3例因病情危重给予甲泼尼龙500 mg每日1次静脉滴注，连用3 d，2例予甲泼尼龙200 mg每日1次静脉滴注，连用5 d，2例予甲泼尼龙片64 mg每日1次口服；5例给予环磷酰胺1 g每月1次静脉滴注，2例给予环磷酰胺100 mg每日1次口服。本组随访2～10年，2年内死亡4例；随访3年后失访2例；随访10年1例，小剂量泼尼松维持治疗，病情稳定。

2 讨论

2.1临床表现 ①全身症状：低热、关节疼痛、体重下降；②耳鼻喉表现：鼻出血、鼻中隔穿孔、软骨塌陷、慢性鼻窦炎、中耳炎、感音神经性聋、喉气管狭窄[3]；③肺部症状：多见肉芽组织性结节、空洞、肺出血等[1,4]；④泌尿系统损害：肾小球肾炎及肾功能异常，累及下尿路时可出现各种下尿路炎症；⑤眼部症状：可见多种眼炎性病变、球后肉芽肿性疾病伴突眼、眼肌麻痹、眼球运动障碍、视神经炎及泪道、血管阻塞等[1,5]；⑥神经损害：多发性单神经炎、远端对称性多发性神经炎及颅内血管炎；⑦心脏症状：冠状动脉血管炎、心肌炎；⑧胃肠道症状：肠穿孔、肝肉芽肿性疾病、脾血管炎、肉芽肿和坏死[1,6]。

2.2病理特点 GPA病理特点为肉芽肿、血管炎和局灶性坏死三联征[6]，常发生于上、下呼吸道。本病急性期病理表现为纤维素样坏死性血管炎区域伴以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，后期则出现单个核细胞浸润。肉芽肿病变不如结核球或类肉瘤那样致密，一般较为松弛、壁薄，周围有多核巨细胞和白细胞层[7]。

2.3治疗及预后 GPA的治疗方法主要有诱导缓解、维持缓解、辅助治疗及替代治疗等[1]。目前环磷酰胺联合糖皮质激素被认为是诱导缓解的标准治疗方案。维持缓解使用环磷酰胺时，需联合另外1种不良反应更少的免疫抑制剂，主要药物有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特。对有严重肾衰竭(肌酐>500 μmol/L)及肺出血的患者行辅助治疗时，需辅助血浆置换以改善预后[8]。对一线治疗无反应者或存在环磷酰胺不耐受时可行替代治疗。已证实，利妥昔单抗可以有效治疗经既往最强常规治疗未达缓解的难治性GPA患者[9]，抗淋巴细胞治疗也可能有效。通过及时合理的治疗能有效降低GPA患者的病死率、延长缓解期，使患者5年生存率可达95%[10]，10年生存率可达80%[11]

2.4误诊原因分析

2.4.1临床表现多样化：GPA临床表现多样化，首发症状不一，患者往往就诊于多个专科，接诊医师多考虑本专科疾病，从而导致误诊[12]。本组7例中，有4例先后2次以上就诊于多家医院耳鼻咽喉头颈外科，误诊为鼻炎、鼻窦炎3例，鼻息肉1例；1例因吞咽困难伴咳嗽就诊于当地医院呼吸内科，胸部CT检查显示结节状阴影，故诊断为肺部肿物；1例因咳嗽、咳痰、发热，胸部CT检查显示肺斑片状阴影，误诊为肺炎；1例73岁患者因头痛、失明、面神经炎2次就诊三级医院，经头颅CT检查诊断为腔隙性脑梗死。

2.4.2未行ANCA检测：ANCA是一组与中性粒细胞或单核细胞胞质中的一些特异性抗原发生反应的自身抗体，其靶抗原包括蛋白酶-3(PR3)、髓过氧化物酶(MPO)、弹性蛋白酶、乳铁蛋白和组织蛋白等多种物质。在GPA的发病过程中ANCA可以进一步激活被一系列促炎因子刺激而处于半激活状态的中性粒细胞，导致中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶。MPO可以黏附到内皮的表面，对血管壁造成损伤，而ANCA和PR3的复合体本身就可以直接引起GPA的炎性反应[13]。因而ANCA检测对诊断GPA具有快速、简单、特异性和灵敏性高的优势[6]。本组7例中，有4例来源于农村，均多次就诊当地医院，如接诊医师能综合分析病情，及早行ANCA检测，可一定程度减少或避免误诊。ANCA免疫荧光与酶联免疫吸附试验(ELISA)诊断GPA的灵敏性为96%，特异性为98.5%，其中88%的患者胞浆型ANCA阳性[14]。由于病变局限，或早期抗体表现低效价，或间接免疫荧光检测或ELISA检测操作不当，可导致ANCA检测阴性；加之确有10%的患者ANCA检测阴性，故ANCA检测阴性亦不能排除本病可能[1,15]。

2.4.3影像学表现复杂多样：GPA主要肺部影像学表现为多发性结节伴坏死性空洞，也可表现为肺野片状实变影，有游走性，易与肺炎、肺结核、肺转移瘤及血源性肺脓肿等混淆[16]。肺炎CT表现为磨玻璃样密度影，边缘模糊，或有实变影，但无空洞形成。肺结核病灶多位于中上肺野，CT表现为呈圆形、类圆形或局限性斑片影，肺门及纵隔淋巴结增大，病灶中心多为干酪样坏死物及空洞；而GPA肺部CT可有空洞，但无干酪样坏死物。肺转移瘤CT表现为两肺弥漫性分布的结节或多发球形灶，边缘光滑，密度均匀，以中下肺及胸膜下区较多见[17]；而GPA肺部CT可见多发性结节，无多发球形病灶。肺脓肿CT表现为单发或多发的肺内致密团状影，后形成后壁空洞，实变影中见坏死液化灶；而GPA肺部CT可见空洞，但病灶中无坏死液化灶。GPA还可表现为鼻黏膜增厚和窦腔密度增高，窦壁骨质增生肥厚和窦腔容积减小等；部分患者头颅CT见缺血性改变，需与鼻炎、鼻窦炎和颅脑神经病变鉴别。

2.4.4病理结果不典型：由于活检组织标本小、未多次取样，以及上呼吸道或肺部活检标本中常有非特异炎性细胞聚集[18]，故导致病理诊断有误。因此早期仅行一次病理检查极易误诊。本组5例经鼻息肉或鼻咽部黏膜活检确诊，其中3例2次活检示急慢性炎症，后经多部位活检见肉芽肿形成方确诊；2例经第二次活检确诊，1例见淋巴细胞、浆细胞浸润及肉芽肿形成，1例见淋巴细胞、浆细胞浸润及血管壁大量炎性细胞浸润。

2.5防范误诊措施 ①对于长期发热并反复出现鼻塞、鼻出血、流脓涕考虑鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉者，咳嗽、咳痰且肺部有阴影、空洞、脓肿、结节并除外结核、肿瘤者，久治不愈的角膜溃疡、巩膜炎、结膜肉芽肿者，以高频感音听力下降伴耳鸣为首发症状的中耳炎或中耳炎长期不愈者，以及多脏器、多系统受累者，需常规查抗核抗体及ANCA，并积极联系相关科室会诊[19]。当考虑GPA时，要早期行多部位活检，以提高诊断正确率。②临床医生要加强学习，扩大知识面，除掌握常见病的诊治方法外，还要了解疑难病、少见病的临床表现及诊治方法。

综上所述，GPA是一种迅速致死性疾病，未经治疗者病死率较高，故早期诊断、早期治疗对于改善患者预后至关重要。对于有多系统器官受累表现者或者久治不愈者，应该考虑本病可能，常规筛查抗核抗体及ANCA，并且及早行多部位活检，有助于本病确诊。

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050082 石家庄，解放军白求恩国际和平医院风湿免疫科

祝玉芬，E-mail:zhuyf62@163.com

R543

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1002-3429(2017)10-0054-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.10.018

2017-03-06 修回时间：2017-07-29)