通关藤及其制剂消癌平抗肿瘤的相关性研究

2017-03-06王祁民孙利民许剑峰

临床误诊误治 2017年12期

关键词：消癌通关肝癌

王祁民，孙利民，许剑峰

·综述·

通关藤及其制剂消癌平抗肿瘤的相关性研究

王祁民，孙利民，许剑峰

通关藤；抗肿瘤药；临床疗效

通关藤又名乌骨藤、通光藤、通关散、奶浆藤等[1-3]，最早记载于《滇南本草》，1974年版《云南省药品标准》及《中国药典》等均有收载。通关藤为摩罗科植物，入药部位为干燥藤茎，味苦，性微甘、凉，有止咳平喘、祛痰、通乳、清热解毒等功效[4]。现代药理学研究证实通关藤具有抗癌、平喘、抑菌、免疫调节、保肝、利尿等作用[5]。通关藤成分复杂[5]，含C21甾体皂苷、酚酸、萜类化合物、多糖、醇类等物质，以往主要用于支气管炎、哮喘等疾病治疗，近年其制剂消癌平(如消癌平注射液、消癌平片、消癌平滴丸等)抗肿瘤作用显著,受到临床广泛关注。本文复习相关文献，对通关藤及其制剂消癌平的化学成分、药理作用机制、临床抗肿瘤疗效综述如下。

1 通关藤化学成分

有研究显示，通关藤的主要活性成分为C21甾体皂苷，其抗肿瘤作用显著[6]。C21甾体皂苷是一类苷元为孕甾烷衍生物与2-去氧糖合成苷，而从通关藤提取分离出的C21甾体皂苷高达50多种[7]。通关藤含绿原酸、琥珀酸、咖啡酸、香草酸、新绿原酸、隐绿原酸等多种有机酚酸，同时还含有白桦脂酸及白桦脂醇等三萜类化合物[8]、葡聚糖及杂多糖等多糖化合物[9]、甾醇、环醇类化合物等。消癌平是以通关藤为原料，采用低温提取、生物分离及高科技离子交换萃取等现代中药制取工艺，完整保留了药物活性成分的中成药，有口服和注射液等剂型。

2 通关藤及其制剂的抗肿瘤机制

2.1抑制肿瘤细胞增殖通关藤能干扰肿瘤细胞DNA的合成，抑制其过度增殖。王淳等[10]研究发现，通关藤制剂消癌平注射液可抑制卵巢癌Caoy-3细胞增殖，使细胞周期停滞于G0/G1期，其作用机制可能是通过抑制PI3K活性，使PI3K/Akt细胞信号通路受阻，进而抑制Akt磷酸化，降低活性，解除对p27的抑制，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。消癌平注射液还能通过抑制PI3K激酶活性，进而抑制Akt磷酸化，最终抑制Caoy-3细胞骨架肌动蛋白丝的重排和细胞的侵袭作用。周婧倩等[11]采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法、人工重组基底膜实验及Transwell小室法，发现消癌平注射液及其三大有效组成成分(糖类、酚酸类、甾体皂苷类)均能不同程度的抑制人肺癌A549细胞、人肝癌BEL-7402细胞的增殖。

2.2诱导细胞凋亡通关藤通过改变跨膜电位诱导细胞凋亡，亦可通过死亡受体途径和调控基因表达诱导细胞凋亡。钱军[12]发现消癌平注射液对体内外的肝癌细胞均有一定的抑制作用，使G0/G1期细胞增多，G2/M期细胞减少，通过抑制Ki-67蛋白表达，使凋亡抑制蛋白Bcl-2表达减弱，凋亡蛋白Bax表达增强，进而诱导细胞凋亡。李东等[13]将不同浓度的通关藤作用于U937及HL-60白血病细胞，发现其抗肿瘤作用显著，其中形态染色浓度较高的消癌平注射液可诱导白血病细胞出现凋亡形态学改变。K562细胞是慢性粒细胞白血病急变期细胞株。有研究显示，当通关藤制剂作用于K562细胞时，p210cr-Ab1蛋白抑制线粒体释放细胞色素C，导致Caspase-3激活延迟，从而延迟凋亡[14]。

2.3抑制肿瘤血管生成肿瘤的生长和转移均依赖肿瘤血管的生长，因此临床可通过阻断肿瘤血管的生成达到治疗的目的。张锐[15]研究显示乌骨藤注射液体外对人肝癌细胞Bel-7402的增殖有抑制作用且呈剂量依赖性，使Bel-7402细胞凋亡率上升，但细胞周期变化不大，推测乌骨藤注射液通过下调血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-2的表达，进而阻断肿瘤血管的生成、转移及侵袭。王美鑑等[16]研究认为消癌平注射液可在体外和离体水平抑制大鼠血管生成，作用机制可能与抑制VGEF分泌，而VGEF引起VGEFR2及其下游AKT信号通路活化有关。

2.4细胞毒作用张慧等[17]采用MTT法证实通关藤脂溶性成分对人肝癌细胞系HepG-2细胞有明显的细胞毒活性。蒋毅等[18]等应用MTT法探讨通关藤乙醇提取物对人骨肉瘤细胞Saos-2、人胃癌细胞SGC-7901、人肝癌细胞Bel-7404等体外细胞毒作用，发现其对肿瘤细胞生长抑制有不同敏感性，并呈一定的剂量依赖性。

2.5免疫调节通关藤能提高人体免疫功能。陈兵等[19]检测通关藤提取物对正常人淋巴细胞及刀豆蛋白、脂多糖诱导的人淋巴细胞增殖活性和巨噬细胞吞噬功能的影响，结果显示通关藤提取物有促进T淋巴细胞、B淋巴细胞增值的作用，且对正常免疫细胞和造血干细胞体外无明显细胞毒作用。邢旺兴等[20]采用酶联免疫吸附法验证通关藤提取物能抑制小鼠腹腔巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α和小鼠脾细胞表达白细胞介素-2，提示通关藤苷能调节机体免疫功能，发挥抗肿瘤作用。韩丽等[21]研究发现通关藤提取物对人胃癌细胞SGC-7901、人肝癌细胞SMMC-7721、人宫颈癌细胞Hela及人纤维肉瘤细胞HT-1080均有抑制作用，且皂苷元能提高荷瘤小鼠胸腺指数及脾指数，有一定的免疫调节功能。

2.6降低肿瘤细胞耐药性通关藤提取物C21甾体皂苷Tenacissimoside A可作用于HepG2/Dox肿瘤细胞，阻止P-糖蛋白的表达，降低肿瘤细胞耐药性，增强其对药物的敏感性[22]。丁纪元等[23]发现消癌平联合热疗可使VEGF基因表达下调，且VEGF、bFGF蛋白表达量较单药组明显下降，可逆转吉非替尼非小细胞肺癌耐药性。

3 通关藤及其制剂抗肿瘤的临床应用

3.1肝癌吴建钟等[24]采用不同剂量的消癌平及5-氟尿嘧啶对肝癌细胞株SMMC-7712进行处理，应用CCK-8试剂盒测定不同时间段的细胞活力，使用酶联免疫吸附试剂盒测定细胞增殖及凋亡基因的表达情况，结果显示，消癌平联合5-氟尿嘧啶对肝癌细胞体外生长的抑制作用强于单药处理，且凋亡基因p16INK4、p57KIP2、Caspase-3、PDCD5表达上调，增殖基因LETM1、SIRT6、UHRF1表达下调。赵瑞娟等[25]采用消癌平联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗老年原发性肝癌，结果显示，消癌平治疗肝癌有一定的效果，可改善机体一般状况,提高生命质量,降低药物毒性及不良反应发生率,具有重要的临床应用价值。谢占涛等[26]应用消癌平口服液联合索拉菲尼治疗肝癌移植术19例，发现联合治疗组患者生存时间延长，生活质量显著提高。孟昭珂等[27]研究证实，通关藤提取物通关藤新苷B对人肝癌细胞Bel-7402和SMMC-7721体外具有较强的抑制作用。王泳等[28]报道消癌平注射液联合氟尿嘧啶对不适合顺铂局部治疗的晚期原发性肝癌患者是一种积极有效的治疗方案。葛蕙心等[29]发现浓度为30～60 μg/ml的消癌平注射液对膀胱癌细胞有明显抑制作用。

3.2消化道癌刘义冰[30]探讨消癌平注射液联合FOLFRI化疗方案治疗晚期直肠癌100例的临床效果，并与仅实施化疗的对照组进行比较，结果显示，对照组、治疗组有效率分别为20%、36%，且治疗组骨髓抑制作用显著降低。武阳[31]比较了单用伊立替康(CP-Tll)与消癌平联合CP-Tll治疗老年晚期胃癌的临床效果,发现联合组癌胚抗原、癌抗原(CA)199和CA242水平显著降低，疾病控制率明显升高,且白细胞减少、丙氨酸转氨酶升高、腹泻、口腔黏膜炎和手足综合征等不良反应的发生率亦显著降低，提示消癌平注射液联合CP-Tll化疗能提高患者的临床受益率，减轻化疗的毒性及不良反应。邓文英等[32]观察消癌平注射液联合紫杉醇与顺铂(TP)化疗(试验组)治疗晚期胃癌的临床疗效，发现试验组有效率(66.7%)明显高于对照组(26.7%)，且试验组生活质量改善率明显升高，比较差异有统计学意义(P<0.05)，但两组毒性及不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明消癌平注射液联合TP化疗治疗晚期胃癌可提高临床疗效，改善患者生活质量。

3.3肺癌梅朝荣等[33]研究消癌平注射液联合TP治疗非小细胞肺癌的疗效(治疗组)，对照组仅予TP化疗，发现治疗组疗效明显高于对照组，且化疗的毒性及不良反应明显减少。杨万全等[34]观察消癌平注射液联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌的临床疗效及药物毒性与不良反应发生率，结果显示，治疗组瘤体控制率、治疗有效率、中位生存期、无进展生存期、生存率均优于对照组(P<0.05)，且皮肤毒性、胃肠道反应等明显降低(P<0.05)，但两组肝功能损害比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明消癌平注射液联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌临床效果更好，毒性及不良反应较低，值得临床进一步深入研究。李清林等[35]探讨消癌平注射液联合吉西他滨与顺铂(GP)化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果，结果表明，消癌平注射液联合GP化疗治疗晚期非小细胞肺癌未显著提高患者的近期疗效，但能减轻GP化疗对机体的毒性及不良反应，降低化疗期间中性粒细胞减少的发生率，提高机体免疫力，同时有提高远期疗效和生活质量的趋势。王朋增[36]研究消癌平对lewis肺癌小鼠移植瘤生长的影响及其与细胞周期特异性化疗药物联合应用的抗肿瘤效果，结果显示，消癌平能明显改善小鼠生存状态，对lewis肺癌移植瘤有显著抑制作用，降低小鼠病死率，抑瘤效果强于单用G1期细胞周期特异性化疗药物。

3.4其他肿瘤乔占兵等[37]探讨消癌平注射液联合顺铂治疗膀胱癌的临床效果，结果显示，与对照组比较，治疗组有效率升高，自觉症状、日常生活、社会活动、心理情绪状态、躯体生理功能状态明显改善，且白细胞降低、血小板减少、恶心呕吐、脱发、贫血、皮疹等不良反应发生率亦明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。肖红梅等[38]观察消癌平注射液联合诱导化疗及同步放化疗对局部中晚期鼻咽癌的临床疗效，发现治疗组完全缓解率高于对照组，骨髓抑制较轻，差异有统计学意义(P<0.05)，且两组毒性及不良反应无显著性差异。阮立为等[39]选取择期进行手术治疗的乳腺癌66例，术前均接受西他赛+表柔比星+环磷酰胺(TEC)的新辅助治疗，而治疗组在此基础上联用消癌平注射液(60 ml/d静脉滴注)进行辅助治疗，结果显示，治疗组近期总有效率(78.79%)较对照组(57.58%)显著升高，且治疗组3、5年的无病生存率和总生存率亦明显升高，乳腺癌组织ER-α36的表达水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明消癌平能显著提高乳腺癌新辅助化疗近期及远期疗效。

4 小结

通关藤及其制剂临床广泛使用，且抗肿瘤疗效较好，应用前景广阔，但通关藤及消癌平成分复杂，其抗肿瘤主要活性成分为C21甾体皂苷，且关于C21甾体皂苷的鉴定分离目前尚处于起步阶段，命名未统一。多数学者采用通关藤提取物进行研究，较少对通关藤提取分离的某一种或一类成分进行研究。此外，通关藤及其制剂的临床疗效不一致，可能与研究者的样本量偏小等有关，需进一步探讨通关藤及消癌平在抗肿瘤过程中是否对正常细胞有抑制作用及药物不良反应与相互作用。

[1] 云南省卫生局.云南省药品标准[M].昆明：云南大学出版社,1996:400.

[2] Yang M, Wang W L, Wang X L,etal. Pregnaneglycosides from stems of Marsdenia tenacissima[J].Chin Herb Med, 2011,3(1):1-4.

[3] 张贵君.现代中药材商品通鉴[M].北京：中国中医药出版社，2001:1200.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:中国医药科技出版社,2015:296-297.

[5] 白爽,李奕诺,徐鑫,等.通关藤化学成分及药理活性研究进展[J].解放军药学学报,2015,31(3):260-264.

[6] 谢丽艳,居文政,周玲,等.通关藤及其制剂的药理作用和临床应用进展[J].现代药物与临床,2011,26(6):439-443.

[7] 方奕奇,孙雪梅.通关藤及抗肿瘤作用的研究进展[J].中国生化药物杂志,2011,32(2):165-167.

[8] 成冠蓝,孔令义,张仓.通关藤化学成分和药理作用研究进展[J].药学与临床研究,2009,17(2):135-138.

[9] 张家俊,胡德禹,宋宝安,等.乌骨藤化学成分和生物活性研究进展[J].贵州大学学报(自然科学版),2007,24(2):213-216.

[10] 王淳，李士怡,王晓波,等.消癌平注射液通过PI3K/Akt信号通路调节卵巢癌细胞增殖研究[J].中国中医药信息杂志，2010,17(s1):28-30.

[11] 周婧倩,钦松,马亮亮,等.消癌平注射液及其三大类组分抗肿瘤细胞的迁移能力[J].中成药,2015,37(2):256-260.

[12] 钱军.消癌平注射液联合铂类药物治疗原发性肝癌的实验研究[D].南京:南京中医药大学,2011.

[13] 李东,欧阳建,李翠萍,等.通关藤诱导白血病细胞U937, HL60细胞凋亡的实验研究[J].中国生化药物杂志,2008,29(1):33-37.

[14] 陈兵,李翠萍,陈军浩,等.通关藤提取物对白血病细胞的抑制作用及诱导凋亡研究[J].南京中医药大学学报,2009,25(3):233-234,封3.

[15] 张锐.乌骨藤注射液对Bel-7402细胞增殖及血管生成作用的实验研究[D].江苏:扬州大学,2009.

[16] 王美鑑，杜丹玉，范薇究,等.消癌平注射液抗血管生成作用及其机制研究[J].药学学报,2016,51(2):309-315.

[17] 张慧,裴志东,张修亚,等.乌骨藤脂溶性成分抗肿瘤活性及其成分分析[J].中国中药杂志,2010,35(24):3325-3328.

[18] 蒋毅，罗思齐.通光藤中新C_(21)-甾体甙的化学结构研究[J].中国医药工业杂志，1999，30(9)：391-395.

[19] 陈兵,李翠萍,欧阳建,等.通关藤提取物体外对人正常免疫细胞及造血干细胞的影响[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(10):887-890.

[20] 邢旺兴,唐婷,谷娜,等.抗肿瘤中药通光藤的药理作用及其作用机理初步研究[J].健康研究,2011,31(1):12-16.

[21] 韩丽,冷彩云,李文华,等.通关藤提取物体内外抗肿瘤作用研究[J].中药新药与临床药理,2017,28(1):51-55.

[22] Hu Y J, Shen X L, Lu H L,etal. Tenacigenin B derivatives reverse P-glycoprotein-mediated multidrug resistance inHepG2/Dox cells[J].J Nat Prod, 2008,71(6):1049-1051.

[23] 丁纪元,黄静,寇军燕,等.消癌平联合热疗对吉非替尼耐药肺腺癌细胞株A549作用的实验研究[J].中华全科医学,2016,14(1):32-34.

[24] 吴建钟,袁治顺,于良.消癌平联合5-氟尿嘧啶处理对肝癌细胞体外生长及癌基因表达的影响[J].海南医学院学报,2017,23(6):728-731,735.

[25] 赵瑞娟,李宾.消癌平片联合TACE术治疗老年原发性肝癌的疗效和生命质量的临床观察[J].中国实用医药,2016,11(27):3-5.

[26] 谢占涛,孙建军,徐化恩,等.肝癌肝移植术后肺部转移瘤的治疗[J].中国医药指南,2013,11(28):27-28.

[27] 孟昭珂,吴春霞.通关藤新甙B的提取及体外抗肿瘤活性研究[J].海峡药学,2009,21(11):34-37.

[28] 王泳,王榕平,陈家俊.消癌平注射液配合FUDR+DDP方案治疗晚期原发性肝癌临床观察[J].福建中医药,2009,40(3):14-15.

[29] 葛蕙心,畅继武.消癌平对人膀胱癌细胞体外生长作用的实验研究[J].临床合理用药杂志,2012,5(11):86-87.

[30] 刘义冰.消癌平注射液联合FOLFRI方案治疗晚期结直肠癌的临床观察[J].武汉大学学报(医学版),2015,36(5):795-797,801.

[31] 武阳.伊立替康单药与联合消癌平治疗老年晚期胃癌的比较研究[J].中国药房,2016,27(5):657-659.

[32] 邓文英,许勇飞,李宁,等.消癌平注射液联合TP方案治疗晚期胃癌临床效果观察[J].中国老年保健医学,2016,14(6):51-52.

[33] 梅朝荣,王恳,雷娜,等.消癌平注射液联合TP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国药房,2015,24(11):1531-1533.

[34] 杨万全,王恳,王红,等.消癌平注射液联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌的疗效[J].武汉大学学报(医学版),2016,37(5):786-789.