别嘌醇致剥脱性皮炎一例并文献分析

张新琼，高思明

（广州新海医院，广东 广州 510300）

1 一般资料

患者女，27岁，因全身皮疹、瘙痒1周余，于2017年9月13日入住我院皮肤科。患者于1月前起因“痛风”，开始服用“别嘌醇缓释胶囊0.25 g PO qd”；约1周余前起开始出现头皮瘙痒，停用别嘌醇缓释胶囊，但头皮痒症状逐渐加重，伴颜面部充血、浮肿、瘙痒。约4～5天前患者先后出现颈部、胸背部、上肢、腰腹部及下肢红色密集皮疹，伴明显的皮肤瘙痒，前往我院皮肤科就诊，考虑“药物疹”，收入院诊治。否认糖尿病和心血管病史。否认食物及药物过敏史。

入院体格检查：体温38.6℃，呼吸20次/分，脉搏115次/分，血压128/75 mmHg。神志清楚，对答切题，查体合作。全身自颈部以下，可见密集红色丘疹，以胸背部、颈部、上肢尤为明显，并融合成片，下肢相对稀疏，见少量皮肤脱屑。其余部位查体无异常。实验室检查：白细胞计数17.04×109；肾功能正常；肝功能异常，ALT：258 U/L，AST：134 U/L；尿酸高达551 umol/L。诊断：别嘌醇相关剥脱性皮炎、痛风。予静脉滴注头孢孟多，甲泼尼龙，甘草酸二铵；静脉注射多烯磷脂酰胆碱；肌肉注射苯海拉明+维D2果糖酸钙；口服碳酸氢钠片，复合维生素B片。用药2天后患者体温恢复正常，但皮肤症状未见好转，予加用药物：静脉滴注葡萄糖酸钙；口服依巴斯汀片，盐酸西替利嗪片；外用炉甘石洗剂、川贝止痒洗剂。9月17日，患者皮肤瘙痒较前减轻，皮疹较前无增多，皮疹较前暗淡。9月21日，患者白细胞计数恢复正常为8.45×109，皮肤瘙痒感明显减轻，皮疹暗淡，予停用头孢孟多，葡萄糖酸钙，甲泼尼龙减量至60 mg/d，其余药物治疗不变。9月27日，患者皮肤瘙痒症状基本缓解，皮疹减退，褪色，予办理出院。

2 讨 论

本例患者为治疗痛风服用别嘌醇缓释胶囊，1个月后出现头皮瘙痒，停用别嘌醇缓释胶囊后，皮疹持续加重，并出现白细胞升高，发热，肝损害，经抗感染、抗炎、抗过敏、护肝等对症治疗，患者最终痊愈。据Ramasamy SN[1]报道，服用别嘌醇的患者中出现超敏反应的时间范围从1天到1080天（即最高可达3年之久），为迟发反应。该患者从服用别嘌醇缓释胶囊到出现瘙痒反应，长达1个月之久，也说明别嘌醇的超敏反应存在一定的延缓性。别嘌醇超敏反应最常见的表现为剥脱性皮炎，更严重的还有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症。全身症状严重可伴随内脏损害。主要累及肝、肾，大部分患者有发热，内脏损害重，肝损伤63.2%～82%，肾损伤52.6%～53%[1]。该患者头皮瘙痒并逐渐累及全身，伴发感染、肝功能损害，与别嘌醇超敏反应症状体征基本一致。临床医师确诊为别嘌醇相关剥脱性皮炎。

近年的研究证明，别嘌醇超敏反应的发生在于HLA-B*58：01等位基因的存在和高浓度氧嘌呤醇协同作用，增加一些潜在的免疫原性肽-氧嘌呤醇-HLA-B*58：01复合物在细胞表面的数量，从而增加了T细胞致敏的风险和随后的不良反应[2]。其中别嘌醇超敏反应与HLA-B*58：01之间的联系存在种族特异性差异，中国汉族人群中阳性率为8%，而欧美人群中仅为2%[3]。美国ACR痛风指南建议，在高危人群（包括汉族人群）中开始别嘌醇治疗前进行HLA-B*58：01基因筛查，或为预防别嘌醇超敏反应的有效手段，但我国指南未提及，可能的原因在于HLA-B*58：01基因阳性并非别嘌醇发生超敏反应的充分、必要条件。在大剂量应用别嘌醇或存在肾功能不全、药物相互作用等降低别嘌醇排泄的因素致使机体高浓度氧嘌呤醇（别嘌醇代谢产物）也是超敏反应的高危因素[2]。这也解释了HLA-B*58：01基因阴性，也发生超敏反应的临床现象。

CFDA指出患者个体差异、超剂量使用、不当配伍用药以及给药时机不当均与别嘌醇超敏反应的发生有关[4]。Yang CY等[5]研究指出，引起别嘌醇超敏反应的危险因素包括女性、年龄＞60岁、起始剂量大于100 mg/d、肾脏或心血管并存病、无症状高尿酸血症的治疗方式，其中最后两项危险因素可显著提高别嘌醇超敏反应的发生率和死亡率。该患者未筛查HLA-B*5801基因，肾功能亦正常，但起始剂量达0.25 g/d，超剂量使用是发生剥脱性皮炎的主要原因。

综上，建议临床医师使用别嘌醇参考以下原则：①条件允许的患者，使用别嘌醇治疗前可进行HLA-B*5801基因筛查，阳性者应避免使用。②调整别嘌醇剂量。肾功能正常者起始剂量为0.1 g/d，肾功能不全时剂量应更低，逐渐增加剂量，并密切监测超敏反应[6]。③替代药物治疗。对于抑制尿酸生成的药物，非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具优势[6]。痛风患者若不能使用别嘌醇，可选用非布司他降尿酸。

[1] Ramasamy SN,Korb-Wells CS,Kannangara DR et a1.A1lopurinol hypersensitivity:a systematic review of all publishedcases,1950—2012[J].DrugSaf,2013,36(10):953—980.

[2] Yun J,Marcaida MJ,Eriksson KK,Jamin H,Fontana S,Pichler WJ,Yerly D.Oxypurinol directly and immediately activatea the drug-specific Tcells via the preferential use of HLA-B*58:01.J Immunol,2014,192(7):2984-2993.

[3] Khanna D,Khanna PP,Fitagerald JD,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2:therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res,2012,64(10):1447-1461.DOI:10.1002/acr.21773.

[4] 国家食品药品监督管理总局.警惕别嘌醇片引起的重症药疹[EB/OL].(2013-10-18)[2013-12-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.

[5] Yang CY,Chen CH,Deng ST,et al.Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions:A Nationwide Population-Based Study in Taiwan[J].JAMA Intern Med,2015,175(9):1550-7.

[6] 中华医学会风湿病学分会.中国痛风诊疗指南(2016)[J].中华内科杂志,2016,55(11):892-897.