抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制研究进展

陈凌舟 彭卫华

·综述·

抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制研究进展

陈凌舟 彭卫华

抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibody, ANCA)相关性小血管炎(ANCA associated small vessel vasculiltis, AASV)是以中性粒细胞、单核细胞胞质成分为靶抗原的一组自身免疫性系统性疾病，主要包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。肾脏是AASV最易受累的器官之一，病理表现为寡免疫节段坏死性新月体性肾小球肾炎(pauci-immune necrotizing crescentic glomerulonephritis , PI-NCGN)。其病因与发病机制目前尚未完全明确。研究认为，遗传因素可能是AASV发病的基础[1],而环境因素如感染、药物以及吸入有害化学物质等是其重要诱因[2-3]。本文就近年来髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)致病性分子表位、抗人溶酶体相关膜蛋白2(human lysosomal-associated membrane protein 2, hLAMP-2)抗体、ANCA的产生机制、中性粒细胞胞外补网(neutrophil extracellular traps, NETs)、补体旁路途径在AASV发病机制中的作用及相关研究进展做一综述。

一、MPO致病性分子表位与AASV

1982年ANCA首次在节段坏死性肾小球肾炎患者血清中被发现[4]。随后相继在肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、寡免疫节段坏死性新月体性肾小球肾炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者血清中检测到ANCA[5-7]。根据间接免疫荧光法(IIF)可将ANCA染色模型分为胞质型ANCA(cytoplasmic, C-ANCA)、核周型ANCA(perinucldar, P-ANCA)以及介于二者之间的非典型ANCA(X-ANCA)。C-ANCN的主要靶抗原为蛋白酶3(Proteinase 3, PR3)，常与肉芽肿性多血管炎相关；P-ANCN的主要靶抗原为MPO，常与显微镜下多血管或嗜酸性肉芽肿性多血管炎相关。此外，目前已被检测到的中性粒细胞靶抗原还包括人白细胞弹性蛋白酶、天青杀素、防御素、乳铁蛋白、人溶酶体相关膜蛋白2等，但目前公认的最具有临床意义的靶抗原仍是PR3与MPO。欧洲小血管研究中心指出IIF法联合抗原特异性酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测ANCA对诊断肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和节段坏死性新月体性肾小球肾炎的特异度均可达到99%，而敏感度分别达73%、67%和82%[8]。胡伟新等[9]研究发现血清ANCA水平与血管炎的活动性相关，复发的病例均伴随血清ANCA水平的升高, 血清ANCA持续阴性或滴度无升高者无一例复发。国外一项回顾性研究发现ANCA滴度升高者复发率高达75%[10]。目前普遍认为ANCA在AASV的发病机制中起核心作用，并且是诊断血管炎、判断疾病活动性的一项重要指标。

然而，随着ANCA检测的普及，越来越多的文献报道在某些非原发性血管炎疾病中也可出现ANCA，如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、IgA肾病等[11-14]。而临床处于血管炎缓解期的患者血清ANCA也常保持较高的水平。此外，尚有1/3临床确诊为AASV的患者血清ANCA检测为阴性[15]。由Roth等[16]开展的一项研究通过质谱分析法确定了MPO上25个分子表位，发现活动性血管炎患者的抗MPO抗体只与其中一个MPO447-459表位结合，由此说明只有这部分抗体是具有致病性的。研究同时指出血浆铜蓝蛋白片段可能干扰ANCA的检测而出现假阴性结果。这或许提示了并非所有的ANCA均具有致病性，通过检测能与MPO447-459表位结合的特异的抗MPO抗体较检测血清总ANCA水平可能更能反映血管炎的活动程度。

二、ANCA新亚型——抗hLAMP-2抗体

抗hLAMP-2抗体作为ANCA的新亚型最早由Kain等[17]在1995年提出，其通过免疫印迹法检测到中性粒细胞细胞膜及肾小球内皮细胞膜上能与坏死性新月体性肾小球肾炎患者ANCA阳性血清相结合的两个蛋白片段，并证实该蛋白成分即溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)。LAMP-2是一种高度糖基化的跨膜蛋白，其存在于溶酶体膜表面，不同于MPO及PR3的是，LAMP-2可穿梭于溶酶体膜与细胞膜之间，当细胞受到刺激时可由溶酶体释放并转移到细胞膜表面与血清抗LAMP-2抗体结合。 LAMP-2在细胞黏附、维持细胞稳态、细胞自噬、抗原呈递等方面均具有重要作用。Kain等[18]发现84例寡免疫节段坏死性肾小球肾炎(pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis, FNGN)患者血清中有78例(93%)存在hLAMP-2抗体，而通过免疫抑制治疗后处于缓解期的患者血清抗体阳性率则明显下降。此外，重组FimH免疫大鼠产生的抗FimH抗体可与人的LAMP-2交叉反应，LAMP-2的P41-49表位与革兰阴性菌Ⅰ型菌毛顶端的黏附素FimH具有100%同源性[19]，由此说明“感染-免疫”机制可能在AASV的发病中起重要作用。随后欧洲的一项研究进一步确证了抗LAMP-2抗体在ANCA相关性小血管炎患者中的高阳性率(阳性率为80%～90%)[19]，与Kain等[18]早先研究结果相一致。另外，经过免疫抑制治疗后抗LAMP-2抗体迅速转阴，处于疾病缓解期患者血清中检测不到抗LAMP-2抗体，当疾病复发时又再度出现，预示其可作为反映血管炎活动性的良好标志物。

Peschel等[20]用ELISA法检测11例ANCA阴性的FNGN患者血清抗LAMP-2抗体，其中8例呈阳性反应。与ANCA阳性患者不同的是，ANCA阴性患者体内的这些抗体结合的是肾小球上分子质量为110 000的LAMP-2，而非内皮细胞上高度糖基化的分子质量为190 000的LAMP-2。此为解释ANCA阴性的FNGN的发病机制提供了一种新的可能，即抗LAMP-2抗体可直接结合肾小球上的LAMP-2，而不一定要通过血液循环结合内皮细胞的途径致病。

抗LAMP-2抗体在AASV患者中高表达的观点亦不乏争议。Roth等[21]通过ELISA法检测329例ANCA相关性肾小球肾炎患者血清中仅21%出现抗LAMP-2抗体，而对照组104例革兰阴性菌尿路感染患者血清中亦可检测到16%的阳性率；ANCA阳性血清中被检测到的抗LAMP-2抗体滴度也较抗MPO抗体和抗PR3抗体滴度低得多。故认为抗LAMP-2抗体只在小部分AASV患者中低表达，且与疾病的活动性无关。推测LAMP-2高度糖基化的特点限制了抗LAMP-2抗体检测试验的可重复性，且抗LAMP-2抗体检测只在机体免疫力低下及疾病活动期时较为敏感，而Roth等[21]的入选病例包含了缓解期的AASV患者，因此抗LAMP-2抗体检测阳性率低；此外，试剂盒抗原的不同也是造成二者实验结果不一致的原因之一[22]。新近在皮肤结节性多动脉炎患者和过敏性紫癜患者血清中也发现抗LAMP-2抗体的高表达[23]，提示抗LAMP-2抗体对ANCA相关性小血管炎的诊断可能并非完全特异。因此，抗LAMP-2抗体与AASV之间的关系究竟如何，其在AASV的发病中扮演怎样的角色，还有待进一步深入研究。

三、ANCA的产生机制

关于ANCA的产生机制有诸多假说，其中感染与病原体分子模拟机制是近年来讨论最多的假说之一。如上所述，LAMP-2与细菌黏附素FimH高度同源性基础上的直接分子模拟可诱发抗LAMP-2抗体产生。此外，cPR3是由编码PR3的DNA互补链所编码的蛋白，其与某些金黄色葡萄球菌蛋白片段具有同源性，机体针对金黄色葡萄球菌免疫应答所产生的抗体可与cPR3交叉反应。抗cPR3抗体通过“独特型-抗独特型”机制产生的抗独特型抗体可同时与PR3产生免疫反应，最终导致肉芽肿性多血管炎[24]。但目前尚无直接证据证明抗PR3抗体与细菌蛋白间存在交叉反应，在抗PR3抗体阳性的血管炎患者中也未发现抗cPR3抗体的高表达[25]。因此，该分子模拟机制还有待进一步验证。

病原体相关分子模式识别可能是产生ANCA的另一机制。Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是连接非特异性免疫和特异性免疫的一类重要蛋白质分子。人类Toll样受体家族成员现已确认的有10个(TLR1～10)。机体感染病原体后，细菌上Toll样受体配体与中性粒细胞上Toll样受体结合，激活中性粒细胞上的TLR2与TLR9，进而使PR3表达上调[26]。近期一项关于Toll样受体基因组的研究认为TLR9基因座的多样性可能与肉芽肿性多血管炎的易感有关[27]。

ANCA的产生与遗传因素密不可分。MPO-ANCA和PR3-ANCA分别与HLA-DQ及HLA-DP基因的多态性有关[28]。欧洲的一项全基因组关联研究对492例肉芽肿性多血管炎患者进行基因检测发现，SEMA6A和HLA-DP基因座是决定其发病风险的关键基因，其中HLA-DPB1*04等位基因是主要组织相容性复合体(MHC)的重要组成部分[29]。虽然HLA的风险等位基因在诱发AASV自身免疫反应中起何种作用还未明确，但在其他与HLA II类基因相关的疾病中，风险基因都定位于同一个肽结合槽中的氨基酸残基上[30]。HLA风险基因能够特异性地结合转录后肽的能力可能是诱发自身免疫反应的重要机制[31]。

四、NETs与AASV

一直以来，吞噬作用被认为是中性粒细胞杀伤病原体的主要机制，但NETs的发现提出了新观点。NETs是中性粒细胞死亡过程中被释放至细胞外的一种活性成分，由染色质与抗菌蛋白形成网状结构，其核心是DNA和组蛋白结合成的染色质丝，颗粒蛋白如MPO、组织蛋白酶G、PR3等包绕与填充其间。中性粒细胞这种不同于凋亡和坏死的独特死亡过程被命名为NETosis。当中性粒细胞识别到较大的病原体和微生物簇时，NETs能够被提前释放出胞外，早于细胞的吞噬功能对病原体进行杀伤[32]。近年大量文献报道NETs与血栓的形成有关，并在自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用[33]。

AASV是最早被报道与NETs形成相关的自身免疫性疾病之一[34]。Kessenbrock等[34]将中性粒细胞与肿瘤坏死因子α及AASV患者纯化的IgG共培养以致敏中性粒细胞，结果发现NETs大量生成。随后其通过免疫荧光法观察到胞外染色质丝上有MPO与PR3附着。研究同时发现在活动性血管炎患者血循环中存在大量MPO-DNA复合物，而NETs主要存在于有大量中性粒细胞浸润的肾组织中，这说明NETs主要在血管炎活动时大量产生。Sangaletti等[35]发现NETs能够与髓样树突状细胞产生相互作用，促进后者对MPO与PR3的摄取；将与NETs共培养的髓样树突状细胞注入健康小鼠体内可诱发MPO-ANCA与PR3-ANCA生成，小鼠出现活动性肾小球肾炎。NETs与ANCA在AASV发病中的相互作用过程如下：①抗原提呈细胞摄取来自NETs上的MPO与PR3；②自身免疫性T淋巴细胞通过NETs诱发产生的共刺激信号来识别MPO与PR3；③活化的T细胞刺激自身免疫性B淋巴细胞产生ANCA；④ANCA及其他一些刺激因素如金黄色葡萄球菌等进一步诱发中性粒细胞经历NETosis，使NETs的生成进一步增加。而MPO-ANCA阳性血清对NETs的降解能力下降，血清中DNA酶I活性降低以及抗NETs抗体的存在可能是导致NETs持续存在并与ANCA相互刺激，造成AASV组织损害持续进展的恶性循环的原因[36]。

五、补体旁路途径在AASV中的作用

既往普遍认为AASV的肾脏损害具有寡免疫的特性，但越来越多的临床研究发现在AASV的肾脏病理组织中存在补体的沉积[37-39]。补体旁路途径的激活与完整的C5a受体可能是使血管炎小鼠模型发生肾小球肾炎的必要条件[40-41]。Yuan等[42]研究发现活动性血管炎患者血清补体C5a水平显著高于疾病缓解期患者、狼疮肾炎患者及正常对照组补体；受体CD88在活动性AASV患者体内表达下调，与之相反的是C5L2的表达则上调。补体C5a与中性粒细胞上的受体CD88结合后能够进一步激活中性粒细胞。在肾缺血-再灌注模型中，C5a与肾小管上皮细胞上的CD88受体结合后诱发的局部炎症反应会导致细胞功能紊乱及肾功能下降。由此推测，AASV患者肾组织内CD88表达下调可能是C5a介导的内化作用的结果，这是一种自我保护机制，能够减轻补体C5a引起的免疫损伤。受体C5L2被认为能够竞争性抑制补体C5a与CD88的结合，从而减轻C5a引发的免疫损伤。因中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞上均有C5L2的表达，所以受体C5L2在AASV患者肾组织中表达上调在某种程度上能够反映肾小球炎症浸润的程度。Gou等[43]进一步研究发现Bb因子作为补体旁路途径活化的标志物，其在肾脏的沉积程度与肾组织中新月体数、间质浸润、间质纤维化、肾小管萎缩程度呈正相关；疾病活动期患者尿液中Bb因子、C3a、C5a、可溶性膜攻击复合物C5b-9的水平均显著高于缓解期患者；活动性血管炎患者尿液中Bb因子水平与血肌酐成正比，推测补体旁路途径活化在ANCA相关性小血管炎的发病机制中起重要作用。

体外实验也表明受ANCA活化的中性粒细胞能够激活补体从而使PR3在细胞表面的表达上调[44]。此外，一项小样本的基因组研究发现由同基因编码的补体C3的变体C3F在AASV患者中存在高表达[45]。推测受ANCA活化的中性粒细胞促进补体旁路途径的激活，由此产生大量C5a与中性粒细胞上的受体结合，而后活化的中性粒细胞通过反馈回路进一步激活补体系统，使炎症过程得以持续。补体C5a抑制剂Eculizumab(依库丽单抗)则可望成为治疗血管炎的新型药物。

六、结语

综上所述，近年来对ANCA相关性小血管炎的研究取得了较大的进展。中性粒细胞靶抗原表位的特异性部分解答了人们对ANCA致病性的困惑；hLAMP-2抗体的发现及LAMP-2与细菌黏附素FimH的高度同源性启示病原体分子模拟机制在AASV发病中的意义；中性粒细胞在死亡过程中释放NETs可能是包括ANCA相关性小血管炎在内的诸多自身免疫性疾病发病的共同环节；而补体旁路途径在AASV发病中的作用已被提升到相当重要的高度。虽然AASV的发病机制目前仍存在不少待解问题，但AASV相关致病基因以及分子水平的深入研究，必将有助于AASV的诊断、判断病情活动性及免疫抑制剂的个体化治疗。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.012

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350025 福州，福州总医院肾脏科(陈凌舟,彭卫华)；350122 福州，福建中医药大学(陈凌舟)；第二军医大学、厦门大学、福建医科大学、福建中医药大学、福总临床医学院(彭卫华)

彭卫华, Email: pwhua7011@aliyun.com

2016-09-10

2017-03-05)