大数据时代下先天性巨结肠临床研究的展望

颛孙迪迪 冯杰雄

·专家笔谈·

大数据时代下先天性巨结肠临床研究的展望

颛孙迪迪 冯杰雄

先天性巨结肠； 大数据

先天性巨结肠(hirschsprung's disease，HD)又称无神经节细胞症(aganglionosis)，其发病率约为1/5000，但确切病因仍不十分清楚，多数学者认为是肠神经系统在胚胎期发育过程中肠神经嵴细胞(entericneural crest cell，ENCCs)向肠管远端增殖、迁移及分化异常，导致肠管远端肌层和黏膜下层神经节细胞缺如，远端肠管持续性痉挛，近端肠管代偿性肥厚、扩张，出现便秘、腹胀及肠梗阻等症状[1-3]。由于病例多为散发，患病个体年龄、营养状态、无神经节肠管累及部位及长度等方面存在差异，以及临床和病理医师对该病的认识存在不同意见，影响了该病的治疗效果，目前仍缺乏通行的诊疗指南。在大数据时代的今天，我们要充分运用大数据平台，通过大数据分析技术对HD的海量资料进行挖掘、分析，制定HD诊疗指南，让临床诊疗工作做到有章可循、有据可依，并且能够为病人提供同质化服务[4]。

一、目前 HD诊断与治疗方法的价值评估

HD病儿在新生儿期出现胎便排出异常，以后反复便秘、呕吐、腹胀典型临床表现。病儿盲肠指检可有干结大便及壶腹部空虚，检查者拔出手指后有大量气体、粪便排出而症状缓解，有此类症状病儿怀疑有HD可能，均应进行进一步检查。目前，HD检查主要包括钡剂灌肠、直肠肛管测压、直肠黏膜组化检查、肠壁活检等，其中钡剂灌肠是最常用于HD诊断的方法，钡剂灌肠能够见到明确的狭窄段与扩张段，并且定位两者之间的移行区，是诊断HD的重要征象。钡剂检查后24小时复查腹部平片，观察钡剂残留情况不仅可以用于HD的辅助诊断，还可用于参考手术切除肠组织范围。但对于部分病儿特别是对于新生儿来说并无典型X 线征象，对其做出正确诊断仍比较困难。正常儿童直肠肛管测压时可见到内括约肌松弛反射波，而HD病儿无此反射波。直肠正常黏膜组化检查AChE呈阴性，但在病变狭窄段肠管可见AChE阳性神经纤维，但该检查也一定的局限性[5]，需要有条件的医疗单位才能进行，而且AChE阳性神经纤维的数量和粗细没有可执行的量化标准，加上检测者的经验限制和主观性对该诊断均有影响。在肠壁活检标本中发现肠神经节细胞缺失或者神经干肥大则可以确诊，但HE染色还无法判定神经节细胞的发育是否成熟[6-7]。在部分有条件的医疗单位开展一些能够反应神经节细胞发育程度的标记物染色是必须的，如乳酸脱氢酶染色除能够显示黏膜下神经丛外还能区别小神经细胞与施万细胞；琥珀酸脱氢酶的测定可鉴别神经细胞是否成熟。但由于组织学表现的复杂性常导致判断困难，且准确性受到多种因素的影响，如取材部分、样本代表性、标本数量、病理医师的经验等因素的影响，从而导致该检查方法对确诊HD也存在一定的局限性[8]。因此，有关HD的诊断方法尚无广泛接受的“金标准”，美国学者强调术前全层活检，而欧洲学者更推崇直肠黏膜乙酰胆碱酯酶染色。

HD的病儿一般均需要手术治疗，保守治疗仅适用于临床症状不典型、诊断未明、一般情况较好的新生儿及小婴儿。在临床中由于病儿年龄、病变累及范围、营养状态的差异，手术医师的操作习惯及所在医院具备的条件等各种因素的影响，导致其手术方式不尽相同[9-10]，各研究单位对预后评估只能比较单中心的治疗效果，使得评估结果具有一定得局限性。因此需要借助大数据这一平台对HD开展研究并制订共同的诊疗标准，以达到最佳的个性化治疗。

二、大数据的概念及意义

目前是数据大爆炸并急剧增长的“大数据” 时代。大数据(big data)是一种新兴看待世界的工具，通过对大数据的分析，从中挖掘有价值信息，服务于大众和经济社会发展。数据被称作信息化时代的石油；大数据技术为引领未来繁荣的三大技术变革之一[11]，其重要性不言而喻。欧美国家许多高校纷纷成立了数据科学研究机构，开设了数据科学课程。Nature和Science也分别于2008 年和2011年推出了大数据专刊，对大数据带来的挑战进行讨论[11]。医学大数据也是网络时代的产物，实现物物相联的物联网和使IT资源按需分配的云计算等技术使得医疗卫生信息化日新月异。医疗大数据具有“4V”特征：(1)数据容量(volume)大，常常在PB(1 PB=250 B)级以上；(2)数据种类(variety)多，常常具有不同的数据类型(结构化、半结构化和非结构化)和数据来源；(3)产生和更新速度(velocity)快(如实时数据流)，时效性要求高；(4)科学价值(value)大，尽管利用密度低，却常常蕴藏着新知识或具有重要预测价值[12]。2015年3月，国家卫生计划生育委员会提出了“推进健康医疗大数据应用，制定促进健康医疗大数据应用的相关方案，推动健康医疗大数据有序发展”的意见[13]。

三、大数据对医学研究的影响

医疗大数据通常包括以下6个方面：(1)基因序列、蛋白质组等生物信息数据；(2)以电子健康档案、电子病历、医学影像、检验检查等为主的医院医疗大数据；(3)自我量化大数据；(4)基于大量人群的医学研究或疾病监测大数据；(5)区域卫生服务平台大数据；(6)网络大数据[14-15]。医疗行业每天都在产生大量数据，我们可对这些数据进行整理、分析，从中挖掘有价值的信息，用于指导我们的科学研究及临床工作。

从临床工作的角度，大数据促进了个性化的健康服务。当今医学发展的趋势特征是生命与健康规律的认识趋向整体，疾病的控制策略趋向预防性、预测性、个体化和参与性的医学模式。大数据不仅能为疾病发生、预防和治疗提供全面、全新的认识，也有利于开展个体化医学，即通过整合系统生物学与临床数据，可以更准确地预测个体患病风险和预后，有针对性地实施预防和治疗[16-17]。通过精准地分析病人的体征、治疗费用和疗效数据，可确定最有效、效益最好的治疗方法。

从科学研究的角度来看，数据密集时代下的“科研信息化”(e-Science)。科研信息化的实质就是资源共享、跨地合作，这是现代科学技术发展的必由之路。大数据的发展提升了科学研究的方法、手段和水平，促进了全球性、跨学科、大规模科研合作，共享浩如烟海的信息，这将改变科学家从事科研活动的方法和模式，科研信息化将成为新一轮科技革命的核心要素。

生物医学大数据具有以下优势：(1)大样本，能够解决流行病学研究中的样本量问题，大样本能够提高结果精度、降低随机/抽样误差；(2)客观的采集途径能够减少信息偏倚。大数据的采集途径往往比较客观，还能全程动态地记录个体行为，相比传统流行病学调查通过询问、回忆某些行为的状况，能够减少信息偏倚。

大数据给我们医学研究带来机遇，但生物医学数据的标准化和规范化很难实现[18]，而且在传统模式下，数据多数是由不同的应用程序搜集到的，存储格式不一，无法彼此兼容，无法整合，各个数据库就像一个个相互隔离的岛屿，由此产生了“数据孤岛”的概念。如何打破数据孤岛，实现生物医学数据共享[19]，避免数据只为少数人或单位使用，数据共享是应用生物医学大数据的前提；其次数据的来源很多是以临床或管理为目的，并不是以研究为目的，以至于其信息收集不一定完整；大数据是分散的，完全整合尚需时日；同时该研究对个人隐私的保护也有所不足[20]。因此，大数据在医学研究领域仍具有挑战性。

四、大数据时代下HD研究的展望

大数据分析与处理技术已经广泛应用于军事、交通、能源、生物、信息产业等领域。在医学领域，大数据技术的深入应用也在逐渐改变生物医学研究的手段和方法。在肿瘤学的研究中，Kuhn和Klipp团队通过对庞大的生物化学网络、信号通路、蛋白质与药物的相互作用等数据的充分挖掘、分析、建模一系列的研究，预测肿瘤药物的靶向治疗[21]。Cheng 等[22]通过类似的分析方法预测了乳腺癌的靶向治疗。在神经系统的相关研究中，通过基因组学、脑部成像、轴突间相互作用、细胞结构及细胞间相互作用、神经递质及其受体分布等海量数据进行了深入研究，这在神经系统的研究中是一种新的突破[23]。英国生物银行应用该方法从事的基因和环境对精神障碍相关疾病的研究中取得很大成就。在我国多个与临床资源、生物医学资源相关的大数据工程已相继启动，同时也有越来越多医疗机构建立了相关数据库，如“中国前列腺癌数据库”、“中国膀胱癌联盟”、“心血管疾病与肿瘤疾病中西医临床大数据处理分析与应用研究”等，通过医疗大数据信息技术的应用，形成了数据共享的大数据平台，促进了精准医学研究，可以进行“同病异治”或“异病同治”[24]。

目前，HD尚缺乏大样本、多中心的系统研究，我们要借鉴大数据在其他领域研究中好的经验及方法，应用于HD的相关研究。由于患儿污粪、便秘、失禁的定义和评分的不同，在诊断过程缺乏统一的金标准，同时对HD的治疗及疗效评估也受诸多因素的影响。因此，利用大数据这一有利工具开展临床多中心研究迫在眉睫。通过对HD的各项检查、诊断与治疗制定统一的数据收纳标准，然后对共享的HD数据资料进行思考、设计和实施科学研究。利用大数据的技术手段，对HD相关的海量数据进行有针对性的归纳与分析处理，挖掘出潜在的知识，应用这些知识对HD的诊疗进一步优化和改进，并制订统一的HD诊疗指南，用于指导医疗实践。改善对HD患儿的医药卫生服务质量，最终有利于实现个体化治疗和群体性预防的医学目的。我们期待通过借助大数据及其分析技术平台，给HD病儿带来更多的福音。

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10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.001

430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院小儿外科

2017-08-16)

杨泽平)