赤芍总苷药理作用的研究进展

董国菊

·综述·

赤芍总苷药理作用的研究进展

董国菊

赤芍总苷是赤芍的主要活性成分，其具体作用机制包括调节机体免疫状态、诱导肿瘤细胞凋亡、减少耐药蛋白和基因表达、抗血小板聚集、延长血栓形成时间、降低血液黏稠度、增强红细胞变形能力、抑制心肌细胞凋亡、清除氧自由基、稳定心肌细胞膜、增加脑血流量、保护脑细胞，减轻肝损害、保护肝细胞、抗抑郁和稳定斑块等。本文就近10年来赤芍总苷的药理作用进展做一总结。

赤芍总苷； 药理作用; 多效性

赤芍具有清热凉血、散瘀止痛之功[1]，是常用的活血中药。赤芍来源于毛茛科植物芍药PaeonialactifloraPall或川赤芍P．veitchiiLynch的干燥根，其主要有效成分为芍药苷(paeoniflorin,PAE)、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药花苷等单萜苷类化合物，总称赤芍总苷(total paeony glycoside,TPG)[2]。近10年来，TPG多靶点、多效性的药理作用机制不断得到阐释和呈现，兹将近10年来TPG的药理研究进展综述于下。

1 抗肿瘤作用

TPG的抗肿瘤作用已经在临床得以应用，其作用机制涉及到调节机体免疫状态、诱导肿瘤细胞凋亡以及减少耐药蛋白和基因表达等多种作用途径。

许惠玉等[1-2]现观察TPG对诱导荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡及调节荷瘤鼠免疫功能的调控作用，结果表明TPG不仅能诱导肿瘤细胞凋亡，而且使荷瘤鼠的胸腺指数和脾指数都增加，可以调节荷瘤鼠的免疫功能。于晓红等[3]也观察到TPG在荷瘤机体中的抑瘤作用可能是通过调节荷瘤机体异常的免疫状态而发挥抗瘤作用。王亚珍等[4]观察TPG对人黑色素A375细胞迁移和侵袭能力的影响，结果表明TPG能显著抑制黑色素瘤A375细胞的迁移和侵袭，其作用机制涉及下调基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的mRNA和蛋白表达、上调金属基质蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)的mRNA和蛋白表达，以及诱导黑色素瘤细胞凋亡[5]和抑制黑色素瘤A375的细胞增殖[6]等多个作用靶点。许惠玉等[7-8]研究TPG诱导K562肿瘤细胞凋亡的信号途径及相关基因变化，结果显示TPG可通过线粒体途径，抑制K562细胞生长,诱导K562肿瘤细胞凋亡，具有量效-时效关系。许惠玉等[9]研究TPG对HepA肝癌小鼠肿瘤生长及肿瘤细胞凋亡的影响及其机制。结果表明TPG高、低剂量均能明显抑制HepA肝癌小鼠肿瘤的生长，肿瘤细胞捐亡指数增加，抑制肿瘤细胞G0/G1期比例向S期细胞转化，凋亡率增高；下调肿瘤细胞中Bcl-2蛋白的表达，同时明显提高肿瘤细胞中Bax蛋白的表达。陈仪坤等[10]探讨TPG对非小细胞肺癌模型大鼠MDR1-mRNA、MRP-mRNA及LRP-mRNA基因表达影响效果。结果与模型组相比，TPG组的癌胚抗原、糖蛋白抗原50水平、白细胞水平和白细胞最低值均有不同程度降低；与环磷酰胺相比，TPG组癌胚抗原、糖蛋白抗原50水平显著低于环磷酰胺组(P<0.05)，但白细胞和白细胞最低值较环磷酰胺组明显增高(P<0.05)。TPG组MDR1基因、MRP基因和LRP基因较环磷酰胺组表达量均明显增加(P<0.05)，表明TPG能够抑制非小细胞肺癌，降低肺耐药蛋白及多药耐药基因的表达，从而提高机体对药物的耐受性和敏感性。

2 抗凝、抗栓和改善血液流变学

TPG业已证实通过抗血小板聚集、延长血栓形成时间、降低血液黏稠度、增强红细胞变形能力等多靶点干预达到抗栓抗凝和改善血液流变学的药理作用。

徐先祥等[11]研究TPG静脉给药时抗凝和抗血栓形成作用。结果显示TPG能显著延长小鼠凝血时间，降低肺栓塞死亡率，缩短尾血栓的长度比值，延长动脉血栓形成时间，而且0.375%浓度下未见溶血反应。孙大军等[12]研究TPG对实验性血栓形成的影响及其作用机制，通过采用体外血栓法和建立血瘀模型，观察TPG对体外血栓长度和干、湿重的影响及对血瘀大鼠血液黏度、红细胞比容、血小板聚集率和凝血时间的影响。结果显示TPG具有抗血栓作用，其机制与保护血管内皮细胞损伤，降低血液黏度，改善血液流变性有关。邱灿华等[13]观察静脉给TPG的抗血栓作用及其作用机制，结果显示TPG具有较好的抗血栓作用，其作用机制与其能降低血黏度，延长大鼠凝血酶原时问、部分凝血活酶时间以及降低血纤维蛋白原浓度、抑制血小板聚集有着密切的关系。孙良杏等[14]研究TPG对急性血瘀大鼠血液流变学及血栓的影响。大鼠皮下注射盐酸肾上腺素混合冰水浴造成急性血瘀模型。结果TPG可显著降低高、低切变率下全血黏度及血浆黏度，减少血栓的形成，具有显著的活血化瘀作用。王琳琳等[15]研究TPG对大鼠血瘀证及大鼠动静脉旁路血栓质量及抑制率的影响。结果表明，TPG可显著降低血小板聚集和红细胞聚集，增强红细胞变形能力，延长PT、APTT时间，降低全血黏度(低切)，减少血栓的生成。伍章保等[16]采用凝固法检测小鼠凝血时间、凝血酶原时间及凝血酶时间，凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ活性及血浆纤维蛋白原含量，探讨TPG抗凝血作用的机制。结果表明：TPG能够显著延长小鼠凝血时间、凝血酶原时间及凝血酶时间(P<0．01)；能够显著降低大鼠外源性凝血因子Ⅱ、V及内源性凝血因子Ⅸ的活性(P<0．05，P<0．01)，能显著升高大鼠AT-Ⅲ活性(P<0．01)，进一步揭示了TPG的抗凝机制。为了增强TPG的抗栓作用，有学者[17-18]从协同配伍入手，研究TPG与其他活血药物有效组分的最佳抗栓配伍的比例关系，比如川芎和赤芍的有效组分1∶1和1∶2配比时，TPG的抗栓效果更佳，同时也为药理的协同作用及中药配伍关系提供了实验依据。

3 保护心肌细胞损伤

TPG治疗冠心病的药理机制包括抑制心肌细胞凋亡、清除氧自由基、稳定心肌细胞膜等多种药理效应。

莫晓燕等[19]以培养的乳鼠心肌细胞加入异丙基肾上腺素造成缺血缺氧损伤模型，探讨TPG对心肌细胞损伤的抗氧化保护作用。结果提示TPG对异丙基肾上腺素造成的心肌损伤具有保护作用，且呈现剂量依赖关系，作用机制与增强细胞抗氧化作用，减少自由基和脂质过氧化物导致的细胞膜损伤有关。黄海霞等[20]以异丙基肾上腺素加入培养乳鼠心肌细胞造成缺血缺氧模型，探讨TPG对培养乳鼠心肌细胞损伤后细胞凋亡的影响，结果表明，TPG可以改善心肌细胞缺血缺氧状态，维持细胞正常的能量代谢和收缩功能，亦呈现剂量依赖关系，其作用机理与抑制细胞凋亡有关。沈贤等[21]研究发现，TPG对异丙基肾上腺素(ISO)诱导的大鼠心肌缺血损伤时的细胞凋亡具有保护作用，药用机制可能与激活Bal-2基因及其蛋白表达，抑制Bax基因及其蛋白表达，提高Bcl-2/Bax蛋白比值，从而减少心肌细胞凋亡有关。高丽等[22]探讨TPG对叔丁基过氧化氢(tBHP)所致心肌细胞损伤的保护作用，结果发现TPG对tBHP造成的心肌细胞损伤具有一定的保护作用，其机理可能与稳定心肌细胞膜、清除自由基和抑制心肌细胞早期凋亡有关。笔者团队[23]研究TPG、黄连生物碱以及TPG和黄连生物碱配伍对大鼠缺血心肌的保护作用。结果表明，TPG可以有效抑制缺血大鼠的血清炎症水平，保护缺血心肌细胞线粒体的相对完整性，减少大鼠心肌梗死面积，与黄连生物碱配伍合用，起到协同作用，可以增强保护缺血心肌细胞的疗效。

4 保护肝功能

高雪岩等[24]以四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型和DL-乙硫氨酸致急性脂肪肝模型，观察TPG对小鼠四氯化碳致急性肝损伤和DL-乙硫氨酸致急性脂肪肝的保护作用。结果表明TPG对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤和DL-乙硫氨酸致小鼠急性脂肪肝具有一定的保护作用，其作用机制尚有待进一步研究。袁冬生等[25]观察TPG对D-氨基半乳糖胺所致小鼠肝损伤的防治作用，结果TPG高剂量组能显著降低D-氨基半乳糖胺所致小鼠肝损伤血清ALT、AST活性，提高肝组织匀浆SOD活性，降低MDA含量，明显改善肝组织损伤的程度(P<0．05)。提示TPG对D-氨基半乳糖胺诱导的小鼠肝损伤有保护作用，其作用机制可能与抗脂质过氧化有关。葛文龙等[26]观察TPG对小鼠胆汁淤积型肝损伤的保护作用，结果TPG各剂量组血清学指标及肝组织病变均较模型对照组明显改善，且具有一定的量效关系，表明TPG对小鼠胆汁淤积型肝损伤具有保护作用。金向群等[27]采用酒精所致小鼠急性肝损伤模型，探讨酒肝清胶囊中黄芩总黄酮、TPG及甘草总苷三者的最佳配比，结果表明三者100∶70∶78时可以达到最佳保护肝细胞的作用。

5 保护脑细胞，改善学习能力

何丽娜等[28]以原代大鼠大脑皮层神经细胞为材料，制备Caf、KCI及NMDA诱导的钙超载损伤模型，结果TPG对3种钙超载损伤模型大鼠神经细胞均具有明显保护作用，可显著提高损伤模型神经细胞的存活数并降低细胞释放LDH水平，表明TPG对钙超载所致太鼠神经细胞损伤有显著的保护作用，可能也是改善学习记忆能力的作用机制之一。杨军等[29]观察TPG对D-半乳糖所致衰老小鼠学习记忆及与神经介质调节相关酶及代谢产物的影响。结果显示TPG对衰老小鼠的学习记忆障碍有显著的改善作用：穿梭试验中小鼠主动回避潜伏期和主动回避次数明显增加；水迷宫试验发现，TPG可有效提高小鼠的达岸正确率，减少小鼠的错误次数。TPG可显著降低衰老小鼠脑组织中单胺氧化酶水平，提高胆碱酯酶活性；并抑制脂质过氧化产物丙二醛含量的增加，提高脑组织超氧化物岐化酶水平。此外，TPG对衰老小鼠免疫功能低下及脑萎缩状态有显著的改善。马仁强等[30]观察TPG注射液对大鼠局灶性脑缺盘及脑缺血大鼠局部脑血流量的影响。结果显示TPG能改善脑缺血大鼠的行为学症状、减轻脑水肿、降低其脑梗塞面积和减轻缺血所致组织病理改变，对大鼠局灶性脑缺血有明显的保护作用，可能与其增加血流量有关。王修银等[31]观察TPG对D-半乳糖(D-gal)诱导学习记忆功能低下衰老大鼠模型学习记忆能力作用，结果揭示D-gal致衰老大鼠学习记忆能力下降，红细胞AR活性增强，血浆FRA、HbAlC和AGEs含量明显增高，脑组织中SOD活性下降，MDA和AGEs含量明显增高，与正常对照组比较，差异均有统计学意义(P<0．01)。而TPG 3个剂量均能不同程度地改善衰老大鼠的脑功能及体内的病理生理改变(P<0.01或P<0．05)，降低早期和AGEs及脂质过氧化产物浓度；抑制AR活性，改善D-gaI诱导衰老大鼠学习记忆能力。张海燕等[32]研究发现，TPG可以通过调节TLR4和白介素-33 mRNA的变化，加速自由基清除和抑制炎性因子的释放，改善D-半乳糖诱导衰老大鼠学习记忆能力。

6 其它药理作用作用

TPG尚有抗抑郁[33]、稳定斑块[34]、抗辐射[35]等作用，因为研究相对较少，兹不一一赘述。

7 小结与展望

综上所述，TPG作为赤芍的有效作用组分，有抗肿瘤、保护心肌细胞、保护大脑细胞、提高学习能力、抗栓、抗凝、改善血液流变学等多效性的药理作用，而且不同药物的配比可以增强其疗效，展现出良好的临床应用前景。但是也存在一些问题：比如TPG的质控标准是否统一？其主要活性成分的含量、比例和种类是否统一？其纯度和提取方法是否会影响药效？就近10年的文献来看，整体研究质量相对不高，研究的可重复性差。如能进一步规范TPG的提取工艺和质控标准，在此基础上进行相关基础研究，将提高TPG药效的稳定性和可重复性，为临床应用提供更有力的证据。

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Progressinpharmacologicalresearchoftotalpaeonyglycoside

DONGGuoju.

Departmentofcardiology,XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalScience.Beijing100091,China

DONGGuoju，E-mail：dongguoju@aliyun.com

Total paeony glycoside (TPG)is the main active ingredients of Radix paeoniae rubra. The pharmacological mechanisms includes regulating the immune state, inducing apoptosis of tumor cells, reducing the drug resistance-protein and gene expression, anti platelet aggregation, prolonging thrombosis time, reducing blood viscosity, increasing the erythrocyte deformability, inhibiting the apoptosis of myocardial cells, scavenging oxygen free radicals, stabilizing myocardial cell membrane, increasing the protection of cerebral blood flow, protecting brain cells, reducing liver damage, protecting liver cells, anti depression and stabilizing plaque This paper made a summarization of pharmacological progress of TPG in recent 10 years.

Total paeony glycoside； Pharmacological effects； Pleiotropism

国家自然科学基金青年基金(81001517)；国家自然科学基金面上基金(81273929)

100091 北京，中国中医科学院西苑医院心血管科

董国菊(1975- )，女，博士，副主任医师。研究方向：中西医结合心血管疾病基础与临床研究。E-mail：dongguoju@aliyun.com

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.09.038

2015-12-16)

(本文编辑： 禹佳)