环氧化物水解酶在手性药物中间体合成中的应用

杨文龙，刘 艳，熊明艳

（1.山东金城医药股份有限公司，山东淄博 255100；2.山东金城柯瑞化学有限公司，山东淄博 255000；3.淄博昌国医院，山东淄博 255000）

环氧化物水解酶在手性药物中间体合成中的应用

杨文龙1，刘 艳2，熊明艳3

（1.山东金城医药股份有限公司，山东淄博 255100；2.山东金城柯瑞化学有限公司，山东淄博 255000；3.淄博昌国医院，山东淄博 255000）

利用环氧化合物水解酶进行介导，可最大程度地增加生物转化过程中的转化效率和选择性，且其本身的反应较为温和。因此环氧化物水解酶广泛地应用在手性药物中间合成体当中。环氧化合物水解酶在手性药物合成中的应用有效地改善了一直困扰着制药业的一些难题，并且随着环氧化合物水解酶在手性中间体合成当中的广泛应用，也使得越老越多的人对此进行关注。主要对环氧化合物水解酶在手性药物中间合成体的应用进行较为详细的分析。

环氧化物；水解酶；手性药物；中间合成体

“手性”这词对于大部分人而言是极为陌生，实际上手性是自然界物质的最基本属性之一，是生命构成的基本物质的关键属性，人们所熟知的多糖、核算以及蛋白质这一类生命必须物质其本身都具有手性。手性在制药领域当中有着极为重要的作用，在手性未被发现和重视之前，曾经酿成世界惨剧的“反应停”事件是最佳代表，其由于医生对手性药物没有深刻地理解导致欧洲地区一部分医生对孕妇使用了未拆分的消旋体药物，这些药物的应用使得大量的畸形新生儿诞生，酒气根本原因在于反应停基金对R体有镇静作用但S—对映体对胚胎有极强的致畸作用。由此可见对手性药物进行研究是极为重要，手性药物在合成过程中也是较为困难的传统的合成方式成本过于高昂而环氧化物水解酶的出现则解决了这一问题，本文具体分析了环氧化物水解酶在手性药物中间体合成中的应用。

1 环氧化合物水解酶的发展历史及来源

手性环氧化合物和邻位二醇都可以和多种具有亲核性质的实际进行反应的特点。它能够和醇、胺、卤素等实际进行反应，因此手性环氧化合物作为一种较为管饭应用在手性合成当中的物质。不过在传统对于手性环氧化物的制备是极为苦难，且有较为严重的重金属污染和极低的选择性。这一切在环氧化物水解酶出现后则变得极为简单，环氧化物水解酶具有着较为广泛的来源并且催化效率较高，在催化过程中并不需要传统催化中必不可少的辅基与辅酶，因此成为了较为重要的生物催化剂。环氧化合物水解酶其本身是在20世纪70年代从哺乳动物身上发现，不过在当时环氧化合物水解酶的产量是在过低在制备的过程过于困难，从而导致了环氧化合物水解酶仅被当做生物学新成代谢方面进行研究。直到上世纪90年代，法国与奥地利的微生物研究小组发现环氧化物水解酶能够在很大程度上对环氧化物进行拆分从而得到光学活性环氧化物，而这种环氧化物是能够应用于药物合成当中，这一发现使得环氧化物水解酶被广泛地被应用到制药领域。近年来环氧化物水解酶的催化机理以及催化中心结构和酶学特性被不断地深入研究使环氧化物水解酶用于对手性环氧化物类化学品的合成变为了一个焦点性话题，并为药物生产技术寻找到新道路。

2 环氧化物水解酶在手性药物中间体中的应用

环氧化物水解酶其本身有着极为强大的立体选择性及极强的对映体汇聚能力，在这种能力的支撑下，环氧化物水解酶被广泛地应用在各类手性药物中间体合成中，这种应用具有广泛性，因此是值得我们去深入研究的。其应用在了手性环氧氯丙烷、手性苯基乙二醇、手性苄基缩水甘油醚等原料和中间体当中。

2.1 手性环氧氯丙烷

环氧氯丙烷其本身是一种极为重要的有机化工原料和许多不同药物的关键中间体。这些药物一般都比较常见，如用于高血脂症的阿托伐他丁、用于高血压治疗的阿替洛尔及具有麻醉作用的巴氯芬和具有燃烧脂肪减肥作用的左旋肉碱都需要环氧氯丙烷进行药物的合成。不过利用传统的化学拆分法来得到手性环氧氯丙烷必须用Salen-Co作为催化剂，但这种催化剂其本事的价格过于昂贵并且对其进行化学反应制取的设备也较贵，并必然会对环境造成极大的污染。利用环氧化物水解酶制备环氧氯丙烷，价格会更加低廉，不需要较高的反应条件选择性也较高，对环境也没有太大的危害，应当说这是一种较为理想的环氧氯丙烷的制取方式。不过利用环氧化物水解酶来制取环氧氯丙烷还是具有一定缺点，那就是其收率始终没有采用传统方式的高，但其价格却极为低廉。无论从发展趋势来看，还是从环保及价格优势上来讲，利用环氧化物水解酶来对环氧氯丙烷进行制取还是一种极为可取的方式。

2.2 手性苯基乙二醇

手性苯基乙二醇是一种较为重要的医药中间体，其实合成能够具有较强抗病毒作用的活性核苷类似物的关键合成因子，除此之外，无论是内酰胺抗生素的重要中间体扁桃酸以及治疗骨质酥松的手性双磷酸盐类药物都会需要用到手性苯基乙二醇。传统对于手性苯基乙二醇的合成大部分都是依靠较为昂贵并且具有毒性的金属作为催化剂，其本身的风险性较高并且还会对环境造成污染。但是如果选用有选择性互补的两种环氧化物水解酶不对称拆分氧化苯乙烯怎，就能够较为简单高效地获得手性二醇。采用环氧化物水解酶来进行手性苯基乙二醇的制备，其收率也在逐渐提高。

3 结束语

环氧化物水解酶作为一种较为关键的介导，能够有效地对手性药物中间合成体产生作用，因此其被广泛地应用在各种不同的药物制取领域当中，将来其发展前景必然会更加广阔，为医学制药业所做出的贡献也必将更加卓越。

[1] 吴群，邹树平，郑裕国.环氧化物水解酶在手性药物中间体合成中的应用[J].精细与专用化学品，2015，（6）：23-29.

[2] 邹树平，吴群，王志才，等.环氧化物水解酶分子改造及其催化拆分环氧氯丙烷的研究[C].2015中国酶工程与糖生物工程学术研讨会论文摘要集，2015.

Application of Epoxide Hydrolytic Enzyme in the Synthesis of Chiral Drug Intermediates

Yang Wen-long，Liu Yan-chun，Xiong Ming-yan

The use of epoxy compound hydrolase to mediate can maximize the conversion efficiency and selectivity in the biotransformation process and its own reaction is more moderate.In such cases，epoxide hydrolases are widely used in chiral medicament intermediates，and it should be said that the use of epoxide hydrolases in chiral drugs can only be achieved in the synthesis of antibodies effectively Pharmaceutical industry，and with the epoxy compound hydrolase in the synthesis of chiral intermediates among the wide range of applications also makes the more and more people concerned about this.In this paper，the application of epoxy compound hydrolase in chiral medicament intermediates was analyzed in detail.

epoxide；hydrolase；chiral drug；intermediate synthesis

TQ460.1

B

1003–6490（2017）03–0209–02

2017–03–05

刘学荣（1981—），男，江西南昌人，环评工程师，主要研究方向为环境影响评估。

收稿日期：2017–02–22

作者简介： 杨文龙（1985—），男，吉林农安人，助理工程师，主要研究方向为医药化工中间体。