鼻咽癌螺旋断层放射治疗过程中实际受照射剂量的研究*

2017-03-03王志强王志伟张勇岳麒冯旭东简薇肖斌李荣清

中国肿瘤临床 2017年3期

王志强王志伟张勇岳麒冯旭东简薇肖斌李荣清

·临床研究与应用·

王志强王志伟张勇岳麒冯旭东简薇肖斌李荣清

目的：通过螺旋断层放射治疗（tomotherapy）系统的自适应模块，分析鼻咽癌患者靶区和危及器官的剂量在治疗过程中与初始计划的差异，为临床提供帮助。方法：回顾性分析2014年2月至2015年2月昆明医科大学第一附属医院运用tomotherapy系统治疗的10例鼻咽癌患者，通过tomotherapy系统中的自适应模块和Mimvista 6.50软件的计算，将初始计划定义为Plan 1；进行图像引导患者总的实际受照射剂量定义为Plan 2。比较两项计划中肿瘤靶区及危及器官的剂量学差异。结果：Plan 2中计划靶区体积（planning gross target volume，PGTV）的D98、D95的剂量较Plan 1分别下降11.91%、6.88%（P=0.001，P=0.006）。Plan 2中左侧腮腺的Dmean、D50较Plan 1分别增加42.23%、63.82%（P＜0.001、P=0.001）；Plan 2中右侧腮腺的Dmean、D50较Plan 1分别增加38.64%、66.76%（P=0.002，P=0.004）。Plan 2中脊髓的D2剂量较Plan 1也明显增加，增加了16.49%（P=0.026）。结论：鼻咽癌患者在行tomotherapy过程中，非常有必要进一步纠正因解剖结构和摆位所带来的误差，保证放疗计划的精准性。

鼻咽癌自适应放疗图像引导放射治疗

在鼻咽癌的综合治疗中，调强放射治疗是非常重要的治疗手段［1-3］。但是鼻咽癌患者在6～7周的治疗过程中，存在摆位误差、肿瘤原发灶及转移淋巴结的退缩和体质量减轻等变化［4］。这些变化导致患者的实际受照射剂量与初始计划之间存在一定的差异，调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）计划中危及器官受照剂量明显增加，同时增加放疗的不良反应［5-7］。

螺旋断层放射治疗（tomotherapy）系统，提供兆伏级的CT扫描系统（mega-voltage computed tomogra⁃phy，MVCT），患者经过X射线扫描后可得到MVCT，然后将MVCT图像与定位CT图像进行配准，用于患者每日摆位及内部器官移动变化的校正，进而完成图像引导的放射治疗（image guided radiotherapy，IGRT）［8-9］。该系统还根据患者每日摆位变化做到实时在线校正［10-11］，而且能用于计算每次照射的实际受照射剂量［12］。本研究通过tomotherapy系统的自适应模块，回顾性分析患者行图像引导放射治疗过程中靶区和危及器官的受照射剂量与初始计划之间的差异，为临床诊疗提供帮助。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2014年2月至2015年2月昆明医科大学第一附属医院就诊的10例鼻咽癌患者，其中男性6例、女性4例，年龄为32～77岁，肿瘤分期采用2008年鼻咽癌福州分期标准，其中Ⅲ期7例、ⅣA期2例、ⅣB期1例。

1.2 方法

1.2.1 体位固定及模拟定位所有患者在治疗前，采用头-颈-肩热塑面膜作为CT（computed tomogra⁃phy，CT）机定位和放疗治疗时的固定装置。将平扫和增强两套定位图像CT传至软件Mimvista 6.50计划操作系统，采用该软件自带的刚性配准算法，将增强定位CT融合至平扫定位CT，以增强定位CT和定位当天的鼻咽部磁共振成像（magnetic resonance imag⁃ing，MRI）为参考，在平扫定位CT上勾画靶区和危及器官。

1.2.2 靶区勾画根据头颈部肿瘤放射治疗图谱［13］，结合影像学资料等逐层勾画靶区，由两名放疗科主治医师共同在Mimvista 6.50上勾画靶区和危及器官。鼻咽原发肿瘤体积（gross target volume of the na⁃sopharynx，GTVnx）为GTVnx。临床靶区（clinical tar⁃get volume，CTV）包括GTV（gross target volume，GTV）和肿瘤可能侵犯的区域。CTV分为CTV1和CTV2。CTV1定义为包括GTV及其外放边界为0.5 cm和直径≥1 cm和（或）MRI图像上有转移的区域淋巴结为高危侵犯区。CTV2定义为低危侵犯的区域，包括无淋巴结转移的下颈和锁骨上区。CTV外扩3 mm的边界为计划靶区（planning target volume，PTV），其考虑了摆位误差。GTVnx外扩3 mm形成鼻咽肿瘤计划靶区体积（planning gross target volume of the nasophar⁃ynx，PGTVnx），CTV外扩3 mm形成计划靶区体积（planning gross target volume，PGTV）。

1.2.3 计划设计将勾画的肿瘤靶区、危及器官及平扫定位CT图像传至tomotherapy系统，最终由物理师进行计划设计，95%的PGTVnx处方剂量为70 Gy，95%的PGTV1处方剂量为60 Gy，治疗分33次完成。计划均经副主任级别以上医师确认，并在Arecheck软件上通过后开始治疗。

1.2.4 治疗过程中MVCT的获取所有患者在进行治疗前均行MVCT扫描，将得到的MVCT图像与定位KVCT（kilo-voltage computed tomography，KVCT）图像进行配准，校正摆位误差。开始实施治疗后，获取患者治疗第一次、以后每隔5次及最后一次治疗的扫描范围包括全靶区及重要危及器官的MVCT图像，将获取得到的MVCT图像用于剂量计算。

1.2.5 实际受照射剂量的计算应用tomotherapy系统的自适应功能应用软件，可以根据每日治疗前获得的MVCT图像，经配准融合后来计算患者单次实际受照射剂量［12］。利用Mimvista 6.50软件中的形变配准算法，然后将各单次剂量乘以此次MVCT代表的次数，通过形变矩阵后叠加，得到总受照射剂量。

1.2.6 MVCT靶区的勾画及计划比较将治疗最后一次的全靶区MVCT和计划KVCT进行刚性配准，然后将初始计划KVCT上的靶区融合并保存至MVCT，最后比照初始计划在MVCT上重新修改靶区。初始治疗计划定义为Plan 1，将最后一次MVCT图像、进行图像引导放疗总的实际受照射剂量所组成的计划定义为Plan2，比较两项计划的靶区及危及器官的剂量。

1.2.7 靶区及危及器官的剂量情况本研究根据ICRU 83号［14］文件的推荐，靶区和危及器官的剂量评估采用以下几个参考点：D近似最小值=D98，D近似最大值=D2；并行器官：Dmean、D50（D50在相对均匀的受照体积中，是很好的代表性剂量）；串行器官：D2。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。组间比较采用配对t检验，全部数据均进行双侧检验，检验水准为α=0.05。两项计划中靶区及危及器官的剂量是否有差异通过配对t检验来检测，当P＜0.05时则两项计划中靶区与危及器官的剂量差异具有统计学意义。

2 结果

本研究Plan 2采用的是离线ART（adaptive radio⁃therapy）干预，并非用于患者的治疗，所有患者的放疗治疗方案仍然按照初始计划Plan 1执行，且按照初始计划完成放射治疗。

2.1 靶区剂量比较

鼻咽癌tomotherapy治疗过程中，Plan 2中靶区剂量较初始计划Plan 1有不同程度的减少。Plan 2中PGTVnx的D98、D95、D2剂量较Plan 1略有下降，但差异无统计学意义（P值分别为0.092、0.147、0.220）；Plan 2中PCTV1的D2剂量较Plan1稍有增加，差异无统计学意义（P=0.873）；Plan 2中PCTV1的D98、D95的剂量较Plan 1分别下降11.91%、6.88%，差异具有统计学意义（P值分别为0.001、0.006，表1）。

2.2 危及器官的剂量差异

Plan 2中双侧眼球、晶状体、颞颌关节、视神经、视交叉及脑干的最大剂量较Plan 1稍有增减，未见显著性差异。而Plan 2中左侧腮腺的Dmean、D50较Plan 1分别增加42.23%、63.82%（P＜0.001）；Plan 2中右侧腮腺的Dmean、D50较Plan 1分别增加38.64%、66.76%（P值分别为0.002、0.004）。Plan 2中脊髓的最大剂量较Plan 1也明显增加，增加16.49%，呈显著性差异（P=0.026，表2）。

2.3 放疗过程中双侧腮腺的体积变化比较

鼻咽癌患者放疗结束以后，PGTVnx和PGTV1靶区体积分别缩小（-8.96±10.68）mL，9.73%、（-41.49± 36.10）mL，7.01%（P值分别为0.026、0.005），患者外轮廓缩小、肿瘤退缩等使得PGTV1靶区向内侧位移（表3，图1～4）。左、右腮腺的体积较放疗开始之前均明显缩小，分别缩小（-6.91±5.14）mL，28.38%、（-6.27±4.57）mL，26.05%（P值分别为0.002、0.002）。本研究患者的体质量由治疗前的（63.09±7.28）kg下降至放疗后的（56.98± 6.81）kg，平均下降9.7%。患者体质量下降主要导致身体外轮廓缩小，外轮廓缩小会导致腮腺质心向内侧位移，腮腺由低剂量区向高剂量区位移（图4～6）。

表1 计划1与计划2中靶区的剂量学比较Table 1 Dose parameters of targets in Plans 1 and 2 for 10 nasopharyngeal carcinoma patients

表2 计划1与计划2中危及器官的剂量学比较Table 2 Dose parameters of at-risk organs in Plans 1 and 2 for 10 nasopharyngeal carcinoma patients

表3 双侧腮腺的体积变化比较Table 3 Volume of targets and double parotids in Plans 1 and 2 for 10 nasopharyngeal carcinoma patients

图1 初始计划Plan 1中GTVnx（绿色）和PGT⁃Vnx（红色）的靶区覆盖范围Figure 1 Distribution of GTVnx(green)and PGTVnx(red)in the initial Plan 1

图2 放疗结束后Plan 2中GTVnx（绿色）和PGTVnx（红色）的靶区覆盖范围Figure 2 Distribution of GTVnx(green)and PGTVnx(red)in Plan 2 after radiotherapy

图3 初始计划Plan 1中CTV1（粉色）和PGTV1（深红色）的靶区覆盖范围Figure 3 Distribution of CTV1(pink)and PGTV1(crimson)in Plan 1

图4 放疗结束后Plan1中CTV1（粉色）和PGTV1（深红色）的靶区覆盖范围Figure 4 Distribution of CTV1(pink)and PGTV1(crimson)in Plan 1 after radiotherapy

图5 初始计划Plan 1中左/右腮腺的范围；剂量曲线：红色-70 Gy，绿色-60 Gy，蓝色-50 Gy，橙色-30 GyFigure 5 Distribution of left(Kelly)and right (pink)parotids in Plan 1.Depth-dose curve:red, 70 Gy;green,60 Gy;blue,50 Gy;orange,30 Gy

图6 放疗结束后Plan 2中腮腺的范围；剂量曲线：红色-70 Gy，绿色-60 Gy，蓝色-50 Gy，橙色-30 GyFigure 6 Distribution of left(Kelly)and right (pink)parotids in Plan 2 after radiotherapy.Depthdose curve:red,70 Gy;green,60 Gy;blue,50 Gy; orange,30 Gy

3 讨论

目前国内外关于鼻咽癌调强放疗的研究主要集中在个别危及器官上，而对靶区剂量及危及器官两方面的研究较少。本研究通过以上两方面的研究，重点分析患者治疗过程中实际受照射剂量与初始计划的差别，找出规律及影响因素，为进一步实现精准放射治疗提供解决方法。

本研究发现，Plan 2中PGTVnx的D98、D95和D2的剂量同初始计划Plan 1相比稍有减少，但差异无统计学意义。而PGTV1的D98和D95的剂量发现明显降低，下降幅度分别为11.91%、6.88%，差异具有统计学意义。分析原因可能是放疗结束之后PGTVnx靶区肿块体积虽然比放疗开始之前稍有缩小，缩小（8.96±10.68）mL，9.73%，但肿瘤靶区并未脱靶，所以靶区剂量差异无统计学意义。PCTV靶区中D98为靶区的最小剂量，剂量曲线分布于靶区的边缘，最容易受到解剖结构的变化和摆位误差等影响，容易造成靶区的部分脱靶，导致靶区剂量欠量。Lu等［15］在鼻咽癌患者调强放疗中解剖结构和剂量变化的研究中发现，用枢椎齿突横径代表患者颈部的外轮廊，在患者行25次放疗后，患者的横径从开始放疗时的（15.4±1.0）cm减小至放疗（14.4±1.1）cm，差异具有统计学意义（P＜0.05），表示颈部外轮廓发生显著的改变。Fung等［16］研究发现在完成放疗计划全程的1/4时，颈部组织缩小明显，下降率为（11.91土5.57）%（P=0.001），平均每天下降0.39%；在完成全程放疗的2/3时，尤其下颈部位置改变明显。Bhide等［17］研究也发现，随着治疗开始以后，CTV在治疗第2周时，靶区就缩小3.2%。上述变化均会影响靶区剂量的覆盖，使部分靶区脱靶，使得靶区欠量，正常组织受照剂量增加。PCTV1中D95剂量下降，同样与此有关。靶区体积的变化影响靶区剂量的分布，最终影响了靶区实际的受照射剂量。

Plan 2与Plan 1相比，Plan 2中左、右眼球，左、右侧视神经，视交叉的最大剂量较初始计划有不同程度的降低，左、右晶状体及左、右颞颌关节D2%剂量较初始计划有不同程度的增加，但差异均无统计学意义。可能与患者治疗时的摆位误差、自主运动等因素相关。

关于腮腺体积剂量的变化，国内外已有很多报道［18-21］，主要集中在以下两个方面：1）肿瘤患者在治疗过程中腮腺受到低剂量射线照射，腺体细胞经历退行性改变、纤维化等使得总腮腺体积缩小，腮腺体积变化导致双侧腮腺从低剂量区向高剂量区靠近，导致腮腺实际接受剂量明显增加；2）患者在治疗过程中因放疗不良反应导致体质量下降，患者外轮廓缩小，也会使腮腺向高剂量区靠近，导致腮腺实际受照射剂量增加。Lu等［15］研究发现放疗25次后，患者左、右腮腺的平均体积相较于放疗开始时，分别下降（24.6±11.9）%、（35.1±20.1）%。Fung等［16］研究也得到类似的结果，放疗后腮腺的体积呈显著下降，平均每天下降1.35%。本研究中左、右腮腺的体积由放疗前（24.36±8.97）mL、（24.07±6.63）mL缩小至放疗后（17.45±4.64）mL、（17.80±3.85）mL，平均缩小28.36%、26.05%，这与国内外的研究一致。Barker等［22］研究还发现随着放疗结束，腮腺的质心向内侧平均位移3.1 mm，并且体质量下降与腮腺质心向内侧移位有高度的相关性。

关于脑干和脊髓实际剂量的变化，分析原因可能是患者在治疗过程中使用头-颈-肩热塑面膜固定，患者治疗过程中头颅相对固定，脑干位移较小，而在热塑面膜颈胸交界处，热塑面膜不能很好地固定患者的治疗体位，而且脊髓的范围较大，活动度较大，最终经MVCT扫描获取得到治疗前的MVCT图像与初始计划时的KVCT进行刚性配准时，不能解决患者摆位时的旋转位移，可能促使脊髓脱离勾画区域，受照剂量增加。患者体质量下降导致热塑面膜松动，也会进一步促使脊髓脱离勾画区域，最终导致脊髓实际受照剂量偏高。本研究结果与国内外多个中心的研究结果基本一致［6，15，17］。这一系列研究均显示鼻咽癌患者在放疗过程中，脊髓的最大受照射剂量会升高。图像引导的放射治疗虽然可以减少脊髓的受照射剂量，但脊髓的最大剂量仍有不同程度的升高。因此，在无图像引导的放射治疗的单位，对于摆位误差和脊髓受照剂量的限制必须更加严格。

综上所述，鼻咽癌tomotherapy治疗过程中，如果不进行再计划，肿瘤靶区实际受照射剂量较初始计划存在一定差异，肿瘤淋巴引流区实际受照射剂量较初始计划会明显偏低，而鼻咽原发肿瘤靶区剂量变化差异不大。脊髓和腮腺实际受照射剂量明显增加，有必要进一步纠正摆位误差及实施再计划放疗等，减少放射治疗的不良反应。

[1]Reali A,Anglesio SM,Mortellaro G,et al.Volumetric and positional changes of planning target volumes and organs at risk using computed tomography imaging during intensity-modulated radiation therapy for head-neck cancer:an"old"adaptive radiation therapy approach[J].Radiol Med,2014,119(9):714-720.

[2]Jin X,Hu W,Shang H,et al.CBCT-based volumetric and dosimetric variation evaluation of volumetric modulated arc radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal cancer patients[J].Radiat Oncol, 2013,12(8):279-284.

[3]Nutting CM,Morden JP,Harrington KJ,et al.Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer(PARSPORT):a phase 3 multicentre randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2011,12(2):127-136.

[4]Castadot P,Lee JA,Geets X,et al.Adaptive radiotherapy of head and neck cancer[J].Semin Radiat Oncol,2010,20(2):84-93.

[5]Duma MN,Kampfer S,Schuster T,et al.Adaptive radiotherapy for soft tissue changes during helical tomotherapy for head and neck cancer[J].Strahlenther Onkol,2012,188(3):243-247.

[6]Wang X,Lu J,Xiong X,et al.Anatomic and dosimetric changes during the treatment course of intensity-modulated radiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Med Dosim,2010, 35(2):151-157.

[7]Hansen EK,Bucci MK,Quivey JM,et al.Repeat CT imaging and replanning during the course of IMRT for head-and-neck cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(2):355-362.

[8]Mackie TR,Kapatoes J,Ruchala K,et al.Image guidance for precise conformal radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,56(1): 89-105.

[9]Mackie TR,Holmes T,Swerdloff S,et al.Tomotherapy:a new concept for the delivery of dynamic conformal radiotherapy[J].Med Phys,1993,20(6):1709-1719.

[10]Kaiser A,Schultheiss TE,Wong JY,et al.Pitch,roll,and yaw variations in patient positioning[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66 (3):949-955.

[11]Chen YJ,Han C,Liu A,et al.Setup variations in radiotherapy of esophageal cancer:evaluation by daily megavoltage computed tomographic localization[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(5):1537-1545.

[12]Langen KM,Meeks SL,Poole DO,et al.The use of megavoltage CT (MVCT)images for dose recomputations[J].Phys Med Biol,2005, 50(18):4259-4276.

[13]Luo JW,Xue GZ,Gao L.Head and neck cancer radiotherapy atlas [M].Bei jing:People's Medical Publishing House,2014:1-313.[罗京伟,徐国镇,高黎.头颈部肿瘤放射治疗图谱[M].北京:人民卫生出版社,2014:1-313.]

[14]ICRU.Prescribing,recording,and reporting photon-beam intensitymodulated radiation therapy(IMRT):Contents[J].J ICRU,2010,10 (1):1-106.

[15]Lu J,Ma Y,Chen J,et al.Assessment of anatomical and dosimetric changes by a deformable registration method during the course of intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma [J].J Radiat Res,2014,55(1):97-104.

[16]Fung WW,Wu VW,Teo PM.Developing an adaptive radiation therapy strategy for nasopharyngeal carcinoma[J].J Radiat Res,2014,55 (2):293-304.

[17]Bhide SA,Davies M,Burke K,et al.Weekly volume and dosimetric changes during chemoradiotherapy with intensity-modulated radiation therapy for head and neck cancer:a prospective observational study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(5):1360-1368.

[18]Han C,Chen YJ,Liu A,et al.Actual dose variation of parotid glands and spinal cord for nasopharyngeal cancer patients during radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(4):1256-1262.

[19]Wei S,Hao JF,Yang XH,et al.Clinical analysis for weekly changes of parotid glands during intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients[J].China Oncol,2013,23(5):211-217.[魏双,郝俊芳,杨新华,等.鼻咽癌调强放疗每周腮腺动态变化的临床分析[J].中国癌症杂志,2013,23(5):211-217.]

[20]Zhang XM,Cao JZ,Luo JW,et al.Clinical study on variations of parotid volume in intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Oncol Pro,2009,7(4):431-435.[张希梅,曹建忠,罗京伟,等.鼻咽癌调强放疗中腮腺体积变化的临床动态研究[J].癌症进展,2009,7(4):431-435.]

[21]Elstrom UV,Wysocka BA,Muren LP,et al.Daily kV cone-beam CT and deformable image registration as a method for studying dosimetric consequences of anatomic changes in adaptive IMRT of head and neck cancer[J].Acta Oncol,2010,49(7):1101-1108.

[22]Barker JL,Garden AS,Ang KK,et al.Quantification of volumetric and geometric changes occurring during fractionated radiotherapy for head-and-neck cancer using an integrated CT/linear accelerator system[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,59(4):960-970.

（2016-10-24收稿）

（2016-12-12修回）

（编辑：孙喜佳校对：杨红欣）

Image-guided determination of actual dose for nasopharyngeal carcinoma patients treated with helical tomotherapy

Zhiqiang WANG,Zhiwei WANG,Yong ZHANG,Qi YUE,Xudong FENG,Wei JIAN,Bin XIAO,Rongqing LI
Correspondence to:Rongqing LI;E-mail:lrqmxl@126.com

Department of Radiation Oncology,The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650032,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81560462),the Natural Science Foundation of Yunnan Province(No.2016Fb150)and the Fund of the Science and Technology of Yunnan Province(No.2014RA072)

Objective:To determine the law of dose variation in nasopharyngeal carcinoma patients treated with helical tomotherapy by observing the difference between the actual and planned doses of targets and at-risk organs in these patients.Methods:Ten nasopharyngeal carcinoma patients were treated with helical tomotherapy.Each single dose distribution and the corresponding computed tomography(CT)images were transmitted to the commercial software MIMvista 6.50,which was used to perform deformable image registration on the CT images.The sum of the actual dose was then obtained by accumulating the single doses.The image-guided actual dose was denoted as Plan 2,and the initial plan was called Plan 1.The dose-volume histogram of the dose distribution of targets and at-risk organs in Plans 1 and 2 were compared.Results:The D98 and D95 doses of the planning gross target volume(PGTV)in Plan 2 were significantly lower than those in Plan 1.Compared with Plan 1,the Dmean and D50 doses of double parotids in Plan 2 were higher by 42.23%and 63.82%(P＜0.001,P=0.001)on average,respectively,for the left parotid,as well as by 38.64%and 66.76%(P= 0.002,0.004),respectively,for the right parotid.The D2 dose of spinal cord in Plan 2 was significantly higher than that in Plan 1.The doses were higher by 16.49%on average(P=0.026).Conclusion:To achieve precise and individually adaptive radiotherapy,correcting the error between anatomy and placement during tomotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients is necessary.

nasopharyngeal carcinoma,adaptive radiotherapy,image-guided radiotherapy