清化复肝汤防治骨肉瘤甲氨蝶呤化疗性肝损伤的临床研究*

刘云霞 徐叶峰 李梦芸 杨洁文 匡唐洪 姚勇伟 蒋沈君 王翌庆 陈婧

1 浙江省杭州市第三人民医院 浙江 杭州 310009 2 浙江中医药大学 浙江 杭州 310053

清化复肝汤防治骨肉瘤甲氨蝶呤化疗性肝损伤的临床研究*

刘云霞1徐叶峰1李梦芸2杨洁文1匡唐洪1姚勇伟1蒋沈君1王翌庆1陈婧1

1 浙江省杭州市第三人民医院 浙江 杭州 310009 2 浙江中医药大学 浙江 杭州 310053

骨肉瘤 清化复肝汤 甲氨蝶呤 药物性肝损伤 临床研究

骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于10～20岁的青少年，恶性程度高，死亡率高[1]。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺是骨肉瘤化疗中最常用的药物，使骨肉瘤的5年总生存率从10%～20%提高到60%～76%[2]。然而化疗药物大部分经过肝脏代谢，具有明显的剂量依赖性肝毒性，其中HD-MTX化疗引起的肝损伤最为严重[3]。如何合理有效地防治药物性肝损伤是化疗期间亟需重视的问题。近年来，我们对骨肉瘤患者选择HD-MTX化疗同时采用清化复肝汤进行护肝保肝治疗，取得了一定的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 中医证候诊断标准：参考《中医内科学》等资料，拟定肝热脾湿证辨证依据：情志抑郁、恶心呕吐、胃脘痞闷、口苦口腻、倦怠乏力、食欲不振、大便不畅、苔厚腻或黄腻、脉弦滑。

1.2 病例纳入标准：①初次诊断的未经治疗的原发性骨肉瘤；②所有患者均经病理证实为骨肉瘤；③需进行HD-MTX化疗；④化疗后第1天检测的谷丙转氨酶（ALT）＞正常值（ULN）者；⑤签署知情同意书。

1.3 排除标准：①合并有严重的心、肝、肾等器质性或功能性疾患和骨髓造血功能障碍者；②合并其他肿瘤者；③因为其他各种原因不能完成既定化疗方案者。

1.4 一般资料：2012年3月至2015年12月的符合上述标准的住院患者100例。采用随机数字表法分为对照组及治疗组各50例。对照组男性27例，女性23例；年龄8～46岁，平均18.13岁。治疗组男性26例，女性24例；年龄6～54岁，平均17.42岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组：采用HD-MTX化疗：12g/m2(儿童)，8g/m2(成人)。化疗过程中给予5%碳酸氢钠注射液碱化尿液，连用3天，使pH＞7．0，维持补液量。化疗结束12小时后给予甲酰四氢叶酸钙片15mg解救，每6小时1次，共使用12次。在化疗后第1天予以5%氯化钠针100ml加还原型谷胱甘肽针（重庆药友制药责任有限公司，批准文号：国药准字H19991067），1.2g（儿童）或1.8g（成人），静脉滴注，每日1次。

2.2 治疗组：在对照组的基础上，化疗第1天同时予口服清化复肝汤。药物组成：柴胡、杭白芍、郁金、鸡骨草、姜竹茹各10g，姜半夏9g，平地木、垂盆草各30g。药材由华东医药公司提供。将药物放入小神仙煎药机（中韩合资天津三延精密机械有限公司生产），煎煮1小时，滤出药液240ml，分装2袋。90ml（儿童）或120ml（成人），每日上、下午各1次。

所有患者不用其它护肝药，肝功能恢复正常才能继续下一个药物化疗周期。

3 疗效观察

3.1 观察指标：分述如下。

3.1.1 肝功能各项指标：在第1个HD-MTX化疗前（d0）、化疗后第1天(d1)、第3天(d3)、第6天(d3)和第9天(d3)监测ALT、谷草转氨酶（AST）和血清总胆红素（TBIL）。因骨肉瘤本身会引起碱性磷酸酶升高，因此不把其作为肝功能评价指标。

3.1.2 中医证候观察：参照《中药新药临床研究指导原则》[4]进行症状分级量化，主要观察情绪抑郁、恶心呕吐、胃脘痞满、口苦口腻、倦怠乏力、食欲不振及大便不畅6项症状。每项均按正常、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。化疗后第1天及第6天进行观察统计。

3.2 统计学分析：采用SPSS 22.0软件进行统计，计量资料用均数±标准差（±s）表示；多样本均数间比较的单因素方差分析，方差齐时，用LSD法，方差不齐时，用Games-Howell法。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果：分述如下。

3.3.1 两组肝功能指标比较：两组患者ALT、AST、TBIL在化疗后第1d均较化疗前明显升高（P＜0.01），提示HD-MTX化疗后可导致比较严重的肝损伤。在对肝损伤进行干预后，两组患者上述三项肝功能指标较d1均有明显下降（P＜0.05），且从d3开始，治疗组各项肝功能指标的降低幅度均明显快于对照组（P＜0.05），提示相对于还原性谷胱甘肽，清化复肝汤能缩短HD-MTX化疗后的肝功能损伤恢复时间。见表1。

表1 两组患者肝功能指标动态比较(-x±s)

3.3.2 两组患者症状积分变化情况比较：治疗组化疗后第6天的各项症状较化疗后第1天均有明显改善（P＜0.05，或P＜0.01），且与对照组比较，差异也有显著性意义（P＜0.05，或P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者症状积分变化情况比较（±s，分）

表2 两组患者症状积分变化情况比较（±s，分）

注：与第1天比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与治疗组同期比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

症状情志抑郁恶心呕吐胃脘痞闷口苦口腻倦怠乏力食欲不振大便不畅治疗组（n=50）第1天1.78±1.055 2.20±0.833 1.80±0.969 1.66±0.798 2.02±0.654 1.90±1.055 1.68±0.891第6天1.44±0.675**△0.50±0.495**△0.88±0.746*△△0.78±0.616*△△1.28±0.730△0.76±0.716*△0.92±0.695*△对照组（n=50）第1天1.80±0.782 2.20±0.571 1.72±0.671 1.62±0.667 1.98±0.795 1.92±0.778 1.76±0.657第6天1.74±0.565 1.40±0.700*1.42±0.906 1.38±0.805 1.54±0.930 1.58±0.859 1.54±0.813

4 讨论

化疗过程中出现肝功能受损造成诸多不良后果，可能因此推迟甚至被迫中止化疗，导致肿瘤进展和复发。严重肝功能损伤可能发展为肝功能衰竭甚至死亡，有效地防治化疗药物性肝损伤对需多周期化疗的恶性肿瘤患者具有重要意义。近年来有研究显示中药复方在防治药物性肝损伤方面有一定优势[5]。项目组在前期的临床发现HD-MTX化疗后的骨肉瘤患者可辨证为属肝热脾湿。清化复肝汤为全国老中医药专家学术经验继承人指导老师金亚城主任中医师的经验方，方中柴胡和解少阳，疏肝和胃；白芍补血养血、平抑肝阳、柔肝止痛；郁金辛行气解郁，清心利胆；制半夏燥湿化痰，和胃降逆；姜竹茹清热化痰，除烦止呕；平地木利湿、活血、解毒、行气；垂盆草清热解毒，清利湿热；鸡骨草利湿退黄，清热解毒，疏肝止痛。诸药相合共奏清肝行气，健脾化湿之功。

本研究表明，清化复肝汤能明显缩短肝损伤的恢复时间，能明显改善HD-MTX化疗引起的情志抑郁、恶心呕吐、胃脘痞闷、口苦口腻、食欲不振、大便不畅等临床症状，从而提高治疗效率和患者生存质量，值得推广。

[1]MooreDD.Osteosarcoma[J].CancerTreatRes,2014, 162：65-92.

[2]Wagner MJ,Livingston JA,Patel SR,et al.Chemotherapy for bone sarcoma in adults[J].Journal of Oncology Practice,2016,12(3)：208-216.

[3]Yunxia Liu,Yefeng Xu,Nong Lin,et al.High-Dose Methotrexate(HD-MTX)Used as an Adjunct with Other Chemotherapeutics for the Treatment of Osteosarcoma [J].Cell Biochem Biophy,2015,71(2)：1097-1104.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社,2002：134-150.

[5]杨洁文,刘云霞.柴胡垂盆汤对异环磷酰胺所致小鼠肝损伤保护作用的研究[J].浙江中医杂志，2013，48（12）：906-907.

2016-10-31

杭州市卫生科技计划项目“清化复肝汤”预防骨肉瘤患者HD-MTX化疗性肝损伤的临床研究，编号：2012A030