地屈孕酮在促排卵周期宫腔内人工授精黄体支持中的应用

王美仙，张扬，谈海英，沈骜，王磊，邵小光

(大连市妇女儿童医疗中心，大连市生殖与遗传医学中心，大连 116000)

地屈孕酮在促排卵周期宫腔内人工授精黄体支持中的应用

王美仙，张扬，谈海英，沈骜，王磊，邵小光*

(大连市妇女儿童医疗中心，大连市生殖与遗传医学中心，大连 116000)

目的 探讨促排卵周期宫腔内人工授精(IUI)中使用地屈孕酮行黄体支持对妊娠结局的影响。 方法 2013～2014年617例患者于大连市妇女儿童医疗中心行促排卵IUI助孕，实施IUI 1 594个周期。367例患者进入IUI周期前完成367个自然周期监测排卵，列为自然周期组，记录黄体期天数；28个促排卵未行黄体支持的周期取消IUI列为取消IUI未行支持组；根据不同的黄体支持方法将患者分为两组：用达芙通行黄体支持者为A组(1 076个周期)，用琪宁行黄体支持者为B组(518周期)。比较各组的黄体期天数和黄体功能不足发生率；比较A、B两组的一般情况及临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率、活产率及新生儿情况等。 结果 A、B两组的黄体期天数相似[分别为(13.80±0.80) d和(13.83±0.90) d]，均显著高于取消IUI未行支持组[(12.00±1.12) d](P<0.05)。A、B组黄体功能不足的发生率[分别为0.86%和0.78%]显著低于自然周期组(4.36%)和取消IUI未行支持组(32.14%)(P<0.05)。A、B两组的临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率、活产率、新生儿出生体重、Apgar评分和畸形率等比较均无显著性差异(P>0.05)。 结论 促排卵周期IUI中使用地屈孕酮行黄体支持是安全有效的，可以作为促排卵周期IUI黄体支持的方法之一。

地屈孕酮； 促排卵； 宫腔内人工授精； 黄体支持

(JReprodMed2017，26(2)：143-147)

宫腔内人工授精(IUI)是生殖领域辅助助孕的常用手段之一，夫精IUI适用于男方性功能障碍、男方精液轻度异常、女方宫颈因素不孕、原因不明性不育及免疫性不育患者。对于女方排卵功能正常者可以选用自然周期IUI或促排卵周期IUI，对于女方排卵功能异常者选用促排卵周期IUI。促排卵周期IUI后一般常规行黄体支持[1]。常用的黄体支持方案有口服、肌肉注射或阴道外用孕激素、肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)、皮下注射促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a，达必佳)等，但目前尚无统一的黄体支持方案。黄体酮胶丸常用于促排卵IUI中的黄体支持[2]，地屈孕酮之前常用于治疗先兆流产和复发性流产[3-5]，近年来也用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的黄体支持[6]。由于琪宁有较明显的头晕、嗜睡等不良反应，故我中心选择达芙通用于促排卵IUI后黄体支持，并就其临床效果和安全性与琪宁进行比较分析。本研究回顾性分析2013～2014年在大连市妇女儿童医疗中心行促排卵周期IUI患者的临床资料，比较两种不同口服药物黄体支持的效果及对妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2013～2014年于本医疗中心行促排卵IUI助孕的患者617例为研究对象，促排卵有优势卵泡后用HCG扳机1 622个周期，成功实施IUI 1 594个周期，有28个周期在IUI当日因子宫内膜薄、阴道炎、精液指标不合格、急性尿道炎等原因取消。所有患者均行基础内分泌检查、有排卵者行自然周期监测卵泡(月经第8～10天开始)直至排卵。IUI前行常规子宫输卵管造影检查(明确至少一侧输卵管通畅)和男方精液常规检查。未促排卵周期IUI、促排卵后使用达必佳扳机者均不在本次研究范围。

二、研究方法

1.分组情况：367例患者进入IUI周期前完成367个自然周期监测排卵，列为自然周期组，并记录排卵日到月经来潮日的天数即黄体期天数。取消IUI的28个促排卵周期未行黄体支持，列为取消IUI未行支持组。IUI后根据不同的黄体支持方法分为A、B组，用达芙通行黄体支持者为A组(1 076个周期)，用琪宁行黄体支持者为B组(518周期)。

2.促排卵及IUI方法：促排卵药物选择克罗米芬(CC，高特制药，塞浦路斯)、来曲唑(LE，江苏恒瑞医药)及人绝经期促性腺激素(HMG，宁波人健制药)。从月经第5天开始，口服5 d CC或LE后观察卵泡大小，如果卵泡未启动，加用HMG继续促排卵，如果子宫内膜薄，加用雌激素改善内膜厚度；或者从月经第5天开始直接用HMG促排卵，定期B超监测卵泡大小和子宫内膜厚度及形态，当优势卵泡直径达18～20 mm时检测尿LH水平，LH阳性者当日上午予HCG(珠海丽珠)10 000 U肌肉注射，24 h后行IUI；LH阴性者，当日晚上20点肌肉注射HCG 10 000 U，36 h后行IUI。如果卵泡直径18～20 mm时，子宫内膜厚度<7 mm，则取消IUI。

精液处理及IUI：精液处理采用密度梯度离心方法，留取0.5 ml精液，处理后重新计数，向前运动精子不少于2 000万条。女性患者取截石位，内诊探查其子宫位置，铺巾，暴露宫颈，湿纱球清除阴道分泌物并擦拭宫颈口3次。常规双人核对患者夫妻双方姓名及精液信息无误后抽出人工授精管管芯，1 ml注射器连接导管，抽吸0.2 ml空气，再将处理后的精液抽入导管内，将连接注射器的导管缓慢送入宫颈，并通过宫颈内口约2 cm；缓慢推注精液入宫腔(不低于30 s)，缓慢退出导管，取下窥器，患者平卧休息20～30 min后离院。

IUI后黄体支持及随访：IUI后第2天常规B超监测确认排卵，并于排卵后第2天开始行黄体支持，达芙通(雅培，荷兰)10 mg口服，bid；或者琪宁(浙江爱生药业)100 mg口服，bid。14 d后检测血HCG水平确认是否妊娠，未妊娠则停用黄体支持药物；未到14 d月经来潮者提前检测血HCG，确认未妊娠即停用黄体支持药物，并记录黄体期天数，黄体期<12 d认为黄体功能不足。确认妊娠后继续黄体支持，2周后B超检查确认宫腔内有妊娠囊为临床妊娠，妊娠 8～10周停黄体支持药物。随访至分娩，计算活产率(分娩周期/妊娠周期)、新生儿出生体重、Apgar评分及畸形率(畸形例数/活产例数)。

三、统计学分析

采用SPSS 16.0软件进行数据的统计分析，组间比较采用t检验和χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

617例患者平均年龄(31.34±3.58)岁，平均不育年限(3.12±1.98)年，共完成1 594个周期促排卵IUI。

一、4组患者黄体期天数及黄体功能不足发生率比较

自然周期组平均黄体期天数为(13.91±1.08)d。A组有231个未妊娠周期记录黄体期天数，平均(13.80±0.80)d，B组有128个未妊娠周期记录黄体期天数，平均(13.83±0.90)d，3组间比较无显著性差异(P>0.05)。取消IUI未行支持组黄体期天数为(12.00±1.12)d，显著低于自然周期组和A、B组(P<0.05)；且其黄体期<12 d比例(黄体功能不足发生率)显著高于自然周期组和A、B组(P<0.05)，A、B组黄体功能不足发生率显著低于自然周期组(P<0.05)(表1)。

二、不同黄体支持方案患者一般情况及妊娠早期结局比较

A组和B组的平均年龄、体重指数(BMI)、不育年限比较，没有显著性差异(P>0.05)；A组和B组的临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率比较，亦无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、不同黄体支持方案患者活产率及新生儿情况比较

A组和B组的活产率、新生儿出生体重、新生儿平均Apgar评分及畸形率比较均无显著性差异(P>0.05)(表3)。A组中有1例患者因21三体引产，B组中有1例因胎儿多发畸形引产。

组 别周期数黄体期天数(d)黄体功能不足发生率自然周期组36713.91±1.084.36A组23113.80±0.800.86#B组12813.83±0.900.78#取消IUI未行支持组2812.00±1.12*32.14*

注：与其他3组比较，*P<0.05；与自然周期组比较，#P<0.05

组别周期数平均年龄(岁)BMI(kg/m2)不育年限(年)临床妊娠率早期流产率异位妊娠率A组107631.78±3.1522.36±3.613.09±1.99174(16.17)27/174(15.52)3/174(1.72)B组51831.23±3.5722.67±2.943.13±1.5483(16.02)13/83(15.66)2/83(2.41)

组别妊娠周期数活产率出生体重(g)Apgar评分(分)畸形率A组174140(80.46)3384.3±284.189.97±0.211/140(0.71)B组8365(78.31)3343.1±327.869.96±0.171/65(1.21)

讨 论

促排卵后的高雌激素水平可以通过负反馈机制，影响黄体生成素(LH)的分泌导致黄体功能不足。生理周期中的黄体期一般为12～16 d，<12 d可以认为是黄体功能不足。本研究结果显示促排卵后取消IUI未行黄体支持患者的黄体期天数为(12.00±1.12)d，黄体功能不足的发生率为32.14%，与自然周期组的(13.91±1.08)d及4.36%有显著性差异(P<0.05)，提示促排卵周期IUI治疗中行黄体支持是有益的。Güven等[1]的研究也证实IUI中行黄体支持患者的妊娠率显著高于未行黄体支持者(24.3% vs.14.96%)；其结论与其他文献报道[7-9]一致。

辅助生殖治疗中常用的孕激素类黄体支持药物包括：黄体酮针剂、地屈孕酮片剂(如：达芙通)、黄体酮胶丸(如：琪宁)、黄体酮胶囊(如：益玛欣)、黄体酮软胶囊(如：安琪坦)、黄体酮阴道缓释凝胶(如：雪诺同)等。IUI黄体支持与IVF-ET有所不同，IUI周期并不抑制内源性LH释放，所以不需要大剂量孕酮进行黄体支持。黄体酮针剂和黄体酮胶丸是IUI黄体支持中应用最久的药物。肌肉注射黄体酮虽然经济、效果好，但是肌肉注射毕竟属于有创操作，长时间注射容易引起局部红肿、硬结，且针剂患者自主使用相对不便，导致患者依从性较差。琪宁属于微粒化黄体酮，其生物利用度相对较低，仅有10%产生孕激素活性，口服后1～3 h血药浓度达到峰值，之后逐渐下降，血药浓度不稳定，半衰期约为16～18 h，约72 h代谢完全；且其肝脏负担大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物较多，部分代谢产物可与神经递质γ氨基丁酸(GABAa)受体作用，增强GABAa活性，产生明显的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状，增加了患者不适。近年来，一些新型孕酮制剂的出现，使得促排卵后黄体支持的药物选择变得多样化[10]。安琪坦和雪诺同可以经阴道外用，但其价格相对昂贵，限制了其在IUI黄体支持中应用。因此临床工作中倾向于选择经济方便的口服黄体酮制剂进行黄体支持。我们中心IUI周期排卵后2 d常规给予口服黄体酮制剂行黄体支持，给予达芙通10 mg口服，bid或琪宁100 mg口服，bid。达芙通因其接近天然孕激素，不改变血清孕酮的数值，不利于检测其血药浓度，因此其在黄体支持中的应用尚不明确。本研究结果显示，应用达芙通行黄体支持后黄体期天数显著增加，显著高于未行黄体支持组，与自然周期组相近；且应用达芙通后黄体功能不足的发生率显著降低，甚至低于自然周期组(P<0.05)，提示达芙通能在IUI黄体支持中达到较为理想的临床效果。使用达芙通行黄体支持组的妊娠率、活产率和胎儿出生体重及Apgar评分等与琪宁组相似，而早期流产率、异位妊娠率及新生儿畸形率与琪宁组相比并未增加，说明孕早期使用达芙通应该是安全有效的。Mirza等[11]也证实了早孕期使用达芙通的安全性。还有研究提出达芙通可以降低妊娠子痫的发生率[12]。因此，认为促排卵IUI周期中使用达芙通行黄体支持是安全有效的。而且达芙通生物利用度高、不良反应小，其口服后0.5～2.5 h达到血药浓度峰值，服药3 d后血药浓度达到稳态，5～20 mg/d的给药剂量范围内药代动力学呈线性关系，肝脏负荷较小，主要代谢产物经尿排出，患者依从性好。达芙通属逆转黄体酮，在C6和C7之间多了一个双键，9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向，使得地屈孕酮分子拥有弯曲的立体结构，称为“逆转”结构。该“逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性，全部作用均由孕酮受体介导，与其他受体结合少，平均生物利用度可达28%，高于微粒化黄体酮胶囊10～20倍[6]。因此与琪宁相比，认为达芙通更适于IUI后黄体支持。

此外，达芙通还可以用于IVF-ET中黄体支持。Nadarajah等[13]随访了1 050例IVF患者的妊娠结局，使用达芙通行黄体支持并不增加患者的流产率和胎儿异常发生率，研究认为对于IVF-ET中不适合用黄体酮肌肉注射和黄体酮阴道给药的患者选用达芙通行黄体支持是可行的，与Barbosa等[14]的报道一致。IUI黄体支持中达芙通的剂量一般为10 mg口服bid，IVF中因为降调节后垂体功能被抑制，卵泡颗粒细胞被抽吸，所以需要相对大剂量的孕酮进行黄体支持，大多中心以肌肉注射黄体酮为主，联合应用达芙通或其它孕酮制剂，然而黄体酮针剂的副反应越来越引起大家关注，有人开始尝试使用增大达芙通剂量的黄体支持方法，在柳雪琴等[15]的报道中，达芙通10 mg tid口服的黄体支持方法取得了和雪诺同一样的妊娠率、种植率和流产率。Tomic等[16]的研究也证实达芙通20 mg bid的用法可达到和雪诺同一致的黄体支持效果。Saharkhiz等[17]在研究中发现该用法与安琪坦400 mg bid阴道外用的效果一致，因此认为达芙通30～40 mg口服可以作为IVF黄体支持的方法之一，但仍需多中心、大样本的研究来证实。

综上所述，在促排卵周期IUI黄体支持中，地屈孕酮和黄体酮胶丸的疗效相当；且地屈孕酮的生物利用度较高，不良反应小，患者治疗的依从性更好，认为其可以作为促排卵周期IUI黄体支持的方法之一。

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[编辑：肖晓辉]

Application of dydrogesteron to luteal support in hyperstimulation cycle for artificial insemination

WANGMei-xian，ZHANGYang，TANHai-ying，SHENAo，WANGLei，SHAOXiao-guang*

DalianMunicipalWomenandChildren’sMedicalCenter，DalianReproductiveandGeneticMedicineCenter，Dalian116000

Objective：To explore the effect of dydrogesterone for luteal support in the hyperstimulation cycle on the outcome of artificial insemination.Methods：A total of 617 patients(1 594 cycles) underwent to our center for intrauterine insemination from 2013 to 2014.Three hundred and sixty seven patients completed 367 natural cycles for monitoring ovulation before IUI cycle as the natural cycle group.Twenty eight hyperstimulation cycles without luteal support were canceled IUI as canceled IUI without luteal support group.According to the luteal support method after IUI，the patients were divided into two groups： the patients were given dydrogesterone in group A(1 076 cycles)，and the patients were administrated progesterone capsules in group B(518 cycles).The luteal phase days and the incidence of corpus luteum insufficiency were compared among the groups.The rates of pregnancy，abortion，ectopic pregnancy，live birth and the incidence of fetal abnormalities were compared between group A and group B.Results：The luteal phase days were not significantly different between groups A and group B [(13.80±0.80) vs.(13.83±0.90) days]，but which were significantly higher than those in the group without luteal support [(12.00±1.12) days](P<0.05).The incidence of corpus luteum insufficiency in group A and group B [0.86% and 0.78%，respectively] was significantly lower than that in the natural cycle group(4.36%) and the group without luteal support(32.14%)(P<0.05).There were no differences in rates of pregnancy，miscarriage，ectopic pregnancy，live birth，neonatal birth weight，Apgar score，and fetal abnormalities between the group A and B(P>0.05).Conclusions：Application of dydrogesterone for luteal support is effective and safe in the hyperstimulation cycle of artificial insemination.

Dydrogesterone； Hyperstimulation； Artificial insemination； Luteal support

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.02.008

2016-08-15；

2016-11-14

王美仙，女，山西太谷人，硕士，副主任医师，生殖内分泌专业.(*

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