甲基黄嘌呤生物碱作用概述

赵祥+陆明+刘佳鑫

摘要：茶叶，咖啡和可可粉中黄嘌呤的生物碱类化合物不仅含量高，而且生物活性强、作用广泛，适量饮用有祛除疲劳，增加注意力，对心血管系统具有正性作用，这些是它们作为嗜好饮料的重要原因。本文综述了近年来人们对茶叶、咖啡和可可粉中的茶碱、咖啡因和可可碱所含甲基黄嘌呤类生物碱的药理作用、抑菌作用及机制等研究成果，并对甲基黄嘌呤生物碱抑制大肠杆菌作用方面的问题进行了探讨。

关键词：嘌呤生物碱；大肠杆菌；抑菌作用；作用机制

Abstract：The methylxanthine alkaloids compounds in tea， coffee and cocoa powder not only have high content， but also have strong biological activity and extensive effect， moderate drinking them has the effect of eliminating fatigue and increasing attention， a positive effect on the cardiovascular system， and these are the important reasons for them as nonalcoholic beverages. This paper reviews the research advances on the pharmacological effect and bacteriostasis ， of the methyl xanthine alkaloids contained in theophylline， caffeine and theobromine in tea， coffee and cocoa powder， and the methyl xanthine alkaloids' for Escherichia coli are discussed.

Key words：Xanthine alkaloid； Escherichia coli； bacteriostasis； Mechanism of action

咖啡因、可可碱和茶碱作为一类具有显著生理作用的生物碱，普遍存在于咖啡、可可、茶叶等各种食品当中，其制品近年来在食品工业中得到了日益广泛的应用[1]。饮食中不可避免将摄入咖啡因、可可碱和茶碱。肠菌群在微生态学的研究中其地位举足轻重，其数量位居四菌库之首。人体肠道正常菌群在肠腔内形成3个生物层，表层为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性厌氧菌[2]。腔杆菌中以大肠杆菌数量最多。因此本文除了简要介绍咖啡因、茶碱和可可碱的药理作用外，还简要概述这三种生物碱的抑菌作用及机制，以及对肠道菌群中大肠杆菌的影响。

1咖啡因

化学式是C8H10N4O2，它的化学名是1，3，7-三甲基黄嘌呤或3，7-二氢-1，3，7三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮[3]。

1.1 咖啡因的摄入 根据美国the Kantar World panel Beverage Consumption Panel（KWP）结果显示的85%美国人口每天至少饮用一个含咖啡因的饮料。咖啡因的摄入量与年龄成正相关，所有年龄段通过饮用饮料，平均咖啡因摄入量为（165±1）mg/d，过半数的2～5岁儿童及75%年长儿童（>5岁）摄入咖啡因，平均摄入量为25 mg/d（2～11岁）和50 mg/d（12～17岁）。咖啡因摄入量最高的消费者年龄在50～64岁（226±2）mg/d。在所有年龄组，咖啡因摄入主要是通过摄入咖啡而获得的，其次，在年轻年龄组（<18岁）是通过摄入调味牛奶，苏打水、碳酸饮料和茶叶而获得的，通过能量饮料而获得咖啡因的百分比在所有年龄组均低（10%）[4，5]。中国目前没有这方面的统计数据，在1994年的文献中，可口可乐中咖啡因的含量为0.1 g/kg[6]，除了饮料外，咖啡因也是许多食品的主要添加剂，因此咖啡因是世界上最普遍被使用的精神药品。

1.2 咖啡因的药理作用 咖啡因的中枢兴奋作用较强，临床主要用作中枢兴奋药，对心血管系统具有正性作用，对肝具有保护作用，治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病，咖啡因可作为体外精子促活剂，还可以通过控制Na+， K+-ATP 酶和脑血流量的表达腺苷受体信号来调节脑脊髓液的产生[7]。此外，咖啡因可预防肥胖的绝经女性患Ⅰ型子宫内膜癌[8]。咖啡因是腺苷受体在脑的非选择性抑制剂，可预防和治疗帕金森氏病，具有神经保护作用[9]。咖啡因在新生儿中的疾病治疗中具有重要作用，可以减少呼吸暂停的发生，提高呼吸机撤机成功率，保护肺并减少器官发育不良的发生，还具有脑保护作用[10]。除咖啡因外，茶碱也可治疗早产儿窒息，其机制通过抑制cAMP依赖性磷酸二酯酶-4，甲基黄嘌呤可刺激脑干呼吸中枢[11]。

一些证据表明，儿童和未成年人摄入咖啡因与睡眠功能障碍有关，咖啡因可以影响矿物质的吸收和损害骨骼，升高血压，增加酒精的使用或依赖。长期饮用含糖咖啡因饮料可能会导致体重增加和龋齿。儿童的咖啡因毒性主要涉及中枢神经系统，伴有心动过速，胃肠道功能紊乱，恶心，利尿。另一方面，咖啡因摄入量也有益处，包括注意力集中，精神警觉性，提升耐力和力量[12]。孕妇饮食摄入咖啡因不致畸，而与胎儿早期流产的风险增加和生长迟缓直接相关[13]。咖啡因和氨茶堿都显著减少一些抗癫痫药物的抗惊厥活性，癫痫患者应尽量不要服用含有甲基黄嘌呤药物[14]。

1.3咖啡因的抑菌作用研究

1.3.1咖啡因直接抑菌作用 以往的研究表明，咖啡因具有直接的抗微生物活性，虽然具体抑制浓度的报告有所不同，食品中咖啡因浓度至0.5%时，导致大肠杆菌O157增长速度减缓，并降低整体的增长，大肠杆菌K12菌株最低抑制浓度为0.4%[15]。国内曾有研究咖啡因对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、汉逊氏酵母菌和青霉菌的生长有很强的抑制作用，在pH 5～9范围内，抑菌最佳质量分数为0.3%～0.7%范围内[16]。咖啡因对水霉科菌生长有很强抑制作用，在浓度0.2%就达到到完全抑制，对粘质沙雷氏菌、肠杆菌科和匍枝根霉生长也有抑制作用[17]。从国内外现有研究可见咖啡因的确有抑菌作用。

1.3.2咖啡因与抗生素的协同或抑制作用 咖啡因可以增强卡那霉素对大肠杆菌DNA的损伤作用。卡那霉素与细菌核糖体的30S亚基相互作用，通过破坏DNA的碱基对，抑制细菌mRNA翻译成蛋白质，咖啡因与卡那霉素具有协同抑菌作用，通过干扰DNA修复途径，如与SOS反应途径相互作用，干扰细菌DNA修复[15，18]发挥抑菌作用。早期研究表明咖啡因可以通过抑制DNA修复来抑制大肠杆菌的生长，其机制主要是阻碍光解酶与受损DNA特异性结合而抑制光激活修复，同时却强化Uvr（A）与非受损DNA的非特异性结合而抑制切除修复[19]。

Selby和Sancar观察到增加细菌对DNA损伤剂的敏感性与咖啡因预处理有关。Kang的研究发现咖啡因可以增强细菌对DNA损伤剂所致特殊突变体（dnaQ，holC，holD和priA）损伤的敏感性，是通过引起DNA双链断裂并阻断其修复来完成的。有趣的是，咖啡因与博来霉素或顺铂不发生协同作用，而与环丙沙星一起使用时可以降低环丙沙星药物活性作用的2倍[15]。因此，在抗生素和咖啡因一起使用时存在与抗生素的协同或抑制作用。

1.4咖啡因的抗癌作用 根据国内外的流行病学研究证实咖啡因对肿瘤具有预防作用，饮用咖啡可以降低上消化道肿瘤，膀胱癌，大肠癌，子宫内膜癌，皮肤癌和口咽癌等。其机制可能与通过改变细胞抗炎因子之间的平衡有关[20]。国外上个世纪的研究中发现，甲基化黄嘌呤生物碱（MX）可以逆转DNA复制起始的抑制，并延长DNA损伤后暴露的时期。通过适当的选择临床上有用的烷化剂和适当的MX浓度，可能实现增强治疗，有可能增加烷化剂的临床效果。烷化剂所需的MX浓度超过茶碱的临床应用剂量，可能接近人类的耐受咖啡因用量[21]。因此，MX有可能成为一个有用的常规抗癌药物。咖啡因诱导肿瘤抑制的剪接变体基因KLF6。KLF6最初被鉴定为一种前列腺癌的肿瘤抑制基因，现在各种其它癌症已显示出被删除或突变。在实验中观察到咖啡因可使肿瘤细胞转化成正常细胞[22]。

1.5 咖啡因的新近研究 近期研究证明咖啡因还会导致细胞的不对称分裂，具体表现低浓度咖啡因在体外并不诱导外周血淋巴细胞染色单体改变，但会影响其子代细胞的染色体分布，与诱导复制叉进展延迟，使细胞在有丝分裂后进行DNA复制有关。实验模型同时证明咖啡因造成的染色体的失调是通过一种染色单体断裂形成的，与G2/M检查点阻断无关[23]。

2可可碱

其分子式是C7H8N4O2，它的化学名称是3，7-二氢-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮[3]。

2.1可可碱与咖啡因的关系 可可碱是咖啡碱合成的直接前体物质，咖啡碱的存在对可可碱代谢有所抑制。

2.2可可碱的临床应用 可可粉具有独特的浓烈芬芳香味，含有类黄酮等多种营养元素，是制造巧克力的重要原料。在临床上应用的主要是已酮可可碱（pentoxifylline，PTX）化学名为3，7-二氢-3，7-二甲基-1-（5-氧代己基）-1氢-嘌呤-2，6-二酮，为甲基黄嘌呤衍生物。类似可可碱、咖啡因和茶碱的特性，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断cAMP（环腺苷酸）转变为AMP（腺苷酸），具有较强的抗炎、抑制免疫及抗纤维化作用。目前在临床上的应用主要有：①改善血液流变学，降低血液粘稠度，扩张微血管，增加组织氧分压，广泛用于心脑血管疾病的治疗。②明显减轻肺水肿，降低肺损伤中内皮细胞的通透性从而减轻肺组织的病理损害。③降低糖尿病患者高血粘度状态，改善血管微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变患者肢体麻木、疼痛等症状，还可预防非肥胖糖尿病小鼠发生糖尿病。④可通过抗缺氧和改善细胞能量治疗病毒性肝炎，此外还有阻止轻型水肿型胰腺炎向重型胰腺炎发展的作用，故可作为用于治疗急性胰腺炎的辅助药物。⑤可改善肾功能，对抗肾脏缺血再灌注损伤，提高精子运动能力。⑥可通过改善患区血流动力学和组织供氧状态治疗短暂性脑缺血发作。⑦广泛用于各类皮肤病的治疗。⑧可用于对抗严重感染、创伤、休克、外科手术等因素引起的内毒素血症，在菌血症中维持小肠微循环[24-27]。近期有研究证明可可碱活化SIRT-1可降低糖尿病大鼠肾脏细胞外基质積聚。可可碱具有用于糖尿病性肾病的治疗潜力[28]。

2.3可可碱的抑菌作用研究 目前无直接相关研究。在可可粉生产灭菌的相关文献中提到天然可可粉中存在大肠杆菌[29]。大肠杆菌可以在可可粉中存活是否可以认为可可碱对大肠杆菌无抑制作用或抑制作用较弱，需要进一步研究。

2.4可可碱的抑制肿瘤作用研究 甲基黄嘌呤，包括咖啡因和茶碱，由于它们抑制磷酸二酯酶（PDE），具有抗肿瘤和抗炎作用。在PDE家族中，PDE4被广泛表达于并促进最常见的颅内恶性肿瘤胶质细胞瘤的生长。可可碱抑制细胞内cAMP水平升高，并增加p38促分裂原活化蛋白激酶和c-Jun N末端激酶的活性。同时它也能抑制细胞增殖。这些结果表明含可可碱饮料，可能对预防人类胶质细胞瘤极为有效[30]。

3茶碱

其分子式为C7H8N4O2，它的化学名称为二氧二甲基嘌呤或1，3-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮或1，3-二甲基黄嘌呤[3]。

3.1茶碱与咖啡因、可可碱的关系 茶叶碱是咖啡碱的降解产物，是可可碱的同分异构体。

3.2茶碱的临床应用 茶碱具有支气管扩张作用，在临床中主要用于呼吸系统的慢性阻塞性疾病的治疗，低剂量茶碱还具有抗炎和免疫调节作用，包括抑制磷酸二酯酶，腺苷受体拮抗，释放白细胞介素-10，抑制核因子kB和转录，诱导细胞凋亡，激活组蛋白去乙酰化酶[31，32]。上文已提到咖啡因和茶碱用于早产儿呼吸暂停的治疗和预防，与茶碱相比，咖啡因有较少的不良反应[33]。茶碱可预防服用顺铂治疗癌症患者的相关肾毒性，茶碱不能完全保护肾脏，但相比未接受茶碱组，肾毒性减小[34]。茶碱可以有效地减少肝组织的炎症和减轻由IFN-γ和TGF-β导致的大鼠免疫性肝脏损害[35]。

茶碱类药物的安全范围较窄，不良反应较多，主要表现为神经系统损伤、消化系统损伤及心血管系统损伤等[36]。茶碱对骨有不利影响，通过增加cAMP产生引起活性氧的产生诱导成骨细胞凋亡[37]。

3.3茶碱的抑菌及抗癌作用 上文中有研究表明咖啡因对大肠杆菌有抑制作用，但在另一篇文獻中研究结果显示含咖啡碱茶与无咖啡碱茶对大肠杆菌的抑制效果无显著区别，表明茶叶中抑制大肠杆菌的成分可能主要不是咖啡碱，是茶多酚或可可碱等其他化学物质[38]。茶多酚（TP）已经被国内外的很多文献证实有促进肠道有益细菌生长，抑制一些致病菌的生长[39，40]。TP对E.coli具有良好的抑菌活性，随着 TP 浓度的增大，抑菌圈直径也随之增大；当TP 浓度为 40 g/ml 时，抑菌圈直径为（11±0.2）mm，此浓度即为 TP 的MIC[41]。从目前国内外的研究来看，茶叶抑菌、抗病毒的主要成分是绿茶的茶多酚和红茶的茶黄素及其没食子酸酯[42]。关于茶碱是否有抑菌作用目前尚无相关研究。

根据最新研究表明茶碱部分衍生物具有抗癌和抗微生物活性，表现在对所有四个癌细胞有显著细胞毒作用，如肺，结肠癌，乳腺癌和黑素瘤，对金黄色葡萄球菌，蜡样芽胞杆菌，大肠杆菌和绿脓杆菌均表现出显著最低抑菌浓度（MIC）[43]。

3.4茶碱的其他研究 茶碱能与生物大分子胰α-淀粉酶以特定的位点结合，形成比较稳定的复合物，使胰α-淀粉酶分子构象发生变化，从而影响胰α-淀粉酶的生物学功能[44]。通过驯化、富集、筛选，分别得到2株以茶碱为唯一碳源生长的细菌和3株以茶碱为唯一碳、氮源生长的善变副球菌Tcn3[45]。

4结论

综合国内外对黄嘌呤生物碱的药理作用和对大肠杆菌抑菌作用的研究，就目前证据表明，并没有确切的结论证明咖啡碱，可可碱和茶碱对大肠杆菌有抑菌作用，虽然有文献研究表明咖啡因存在直接抑菌作用[15，16，17]，但是，日常饮用的咖啡中咖啡因含量较少，未见报道咖啡有抑菌作用，仍需大量实验进行检测和分析。大肠杆菌作为肠道菌群中重要的兼性厌氧菌，研究黄嘌呤类生物碱对其是否对大肠杆菌有抑制菌作用，除了作为合理饮用或食用咖啡，可可和茶碱提供理论依据外，也可以为此类物质对肠道内其他细菌的影响提供参考，并且为控制食品安全、了解生物碱的合理摄入及微生物学研究提供科学依据和指导。

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编辑/申磊