附子毒性研究进展※

赵 欢 杨巧芳 李梦茜

(内蒙古医科大学中医学院2015级硕士研究生，内蒙古 呼和浩特 010059)

综 述

附子毒性研究进展※

赵 欢 杨巧芳1李梦茜2

(内蒙古医科大学中医学院2015级硕士研究生，内蒙古 呼和浩特 010059)

通过对近几年发表的附子毒性研究的文献可看，附子毒性研究以毒性成分、毒性作用及减毒方法方面的报道为多。附子化学成分中的乌头类生物碱是附子发挥药效的主要成分，同时也是产生毒性作用的主要成分，临床应用附子时，能够通过在品种、采收上注意、剂量上谨慎、炮制应规范、辨证上准确、配伍上得当、煎煮时间上得当等减毒方法，减轻附子的毒性作用。

附子；毒性；综述

附子依附于乌头，为其子根，同属毛莨科，初见于《神农本草经》，是临床常用的温里药之一。临床应用时主要取其补火助阳、温通经脉之效，尤其当患者出现亡阳欲脱等危重急证时，应用附子回阳救逆，益气固脱，可以收获保命功效。但由于附子有大毒，临床应用不当可致人中毒甚至死亡的可能，故临床上怎样发挥附子最大功效的同时，减轻其毒副作用，一直是临床各医家与学者不断研究与探索的热点与难题。我们对近几年与附子相关的研究报道进行归纳总结，将附子毒性研究进展概述如下。

1 附子的毒性成分及毒性作用

1.1 毒性成分 在众多中医临床工作者对附子不断研究与探索中，通过对附子化学成分的分离与提纯分析，目前对附子组成成分较为认同的结果是[1-6]，附子由生物碱、多糖、有机酸、有机碱等多种化学成分组成，但主要有效成分是形式多样的乌头类生物碱，同时它们也是产生毒副反应的主要化学成分，并且其中以按化学结构分出的二萜类生物碱最为常见，且毒性最强，包括乌头碱、中乌头碱、下乌头碱等双酯型二萜类生物碱和苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱等单酯型二萜类生物碱。

1.2 毒性作用 根据目前研究表明，附子的毒性作用主要表现在对服用者具有心脏毒性、神经毒性、胚胎毒性及肾毒性等方面。都姣娇等[7]通过给予Wistar大鼠心肌细胞不同浓度的次乌头碱后，检测细胞存活率，观察附子的主要成分对大鼠心肌细胞的毒性，实验结果表明附子随应用剂量增加而表现出上升趋势的细胞毒性和氧化损伤作用，这被认为是附子所含生物碱具有心脏毒性的作用机制，在外则表现为形式各样的心律失常等[8]。朱梦鸷[9]认为，附子的化学组成中有机酸在与其他酸性药物合用时，可因尿液酸化而增加肾脏负担，导致肾毒性。附子中的生物碱还可诱导神经元细胞凋亡来表现出直接的神经细胞毒作用。虽然未弄清附子对胚胎毒性的机制，但附子具有胚胎毒性这个发现对临床应用有很大意义，孕妇临床用药时应谨慎注意[10]。附子对人体的药效作用多具有双向性，药效作用与毒性作用关联影响，怎样降低附子的毒性作用，更大更有效地应用附子的药效作用，在临床使用附子时应建立一个“功效—毒性”相关联的评价体系，是中药研究者应不断为之奋斗的方向[11]。

2 附子减毒方法

2.1 品种、采收上注意 我国地域辽阔，地理环境差异显著，这种外在复杂因素影响附子中各化学成分含量。不同产地即便种植品种相同的附子，也会因为气候、光照的不同使收获的附子毒性参差，甚至有研究发现，产地不同的附子毒性可有18倍之差[12]。然而相同产地种植的附子也会因为采收时间、处理加工的品种不同使毒性有所差异[13]。这提醒我们对附子产地、采收时间、加工处理环节的把控是药材质量的保证，也是关系应用附子时毒副反应发生率高低的一道防御线，临床中对附子品种选择拿捏的恰当与否，与毒副反应的发生与否密不可分。

2.2 剂量上谨慎 由于附子本身有毒，故临床对附子用量的把握更应谨慎。附子临床常规用量为3～15 g，临床医师应根据患者自身疾病情况，本着从小剂量开始服用，逐渐加量，显效为度，病愈当减或止的原则灵活给药与停药。还应结合患者疾病性质、年龄、体质不同，对于辨证明确的阳虚重症、实寒重症、救治虚脱休克时及中下剂量起效慢者，附子用量宜大；老人、儿童用量宜轻，青壮年用量宜大；体格瘦弱者用量宜轻，体格壮实者用量宜大；虚寒体质宜大，温热体质慎用，必用时剂量也不宜太大[14]。对于肝肾功能不全、排泄障碍患者，应注意附子于体内蓄积引发中毒的问题。

2.3 炮制应规范 附子生服毒性作用较强，故临床内服一般多需炮制处理，通过炮制破坏或水解其毒性物质来降低或缓和附子的毒性[15-18]。现代临床较常通过盐制、漂制、蒸制、煮制、砂炒和甘草、黑豆双辅料制等传统炮制方法，炮制出白附子、熟附子、黑附子、黄附子、盐附子等多种多样的炮制品。经过炮制处理后的附子，乌头类生物碱的种类可能未发生变化，但总生物碱含量降低，尤其以双酯型生物碱毒性成分显著降低为特点[19-20]，毒性较生附子大大降低。这使得炮制工艺对附子这味传统有毒中药在临床安全应用过程中凸显出重要地位，由于每种炮制方法都有其特定的步骤及操作手段，故规范的炮制使有毒成分降至安全范围，是保证安全用药的关键。临床应用附子时，可以通过选择经过规范炮制的附子来降低发生毒副反应的可能。

2.4 辨证上准确 清朝郑寿全为首的“火神派”以临床应用超大剂量附子治疗危重症患者为特点。这在附子在临床常规用量下中毒事件也时常发生的今天，使得“火神派”这种超大剂量却能安全使用附子的经验尤其值得学习与借鉴。“火神派”制订了一系列应用附子的指标，归纳了附子的适应证与禁忌证，对附子毒性的独到见解，使他们在临床中敢于大剂量应用附子。这让临床工作者从中看到辨证应用附子的重要性。附子主要适用于吐利汗出，发热恶寒，四肢拘急，手足厥冷，或大汗大吐大泻所致的亡阳证；肾阳不足、命门阳火虚衰所致的阳萎、滑精、宫寒不孕、腰膝冷痛，夜尿频多；脾肾阳虚、寒湿内生所致的脘腹冷痛、大便溏泄；脾肾阳虚、水气内停所致的小便不利、肢体水肿；寒痹痛剧者。明确规定阴虚和热证患者忌用附子。临床辨证错误易引起服用附子后出现毒副反应。梁汝圣等[21]建立附子“辨证毒理”假说，通过研究不同证候大鼠应用附子后产生的毒性差异，说明附子“辨证毒理”假说的客观性，实验结果表明附子对阴虚、阳虚证大鼠的毒性存在差异，中药“辨证毒理”假说存在客观性。临床应用附子时，可以通过对患者进行准确的辨证后再决定是否应用附子这味中药，来降低发生毒副反应的可能。

2.5 配伍上得当 配伍是临床应用中药时常用的一种增强药效的手段，也是一种减毒及缓解药物毒性的重要方法。配伍得当可以降低药物毒副作用，提高药物有效作用，配伍不当可以降低药物有效作用，甚至产生强烈的毒副作用。临床上，常与附子配伍应用的中药是甘草或干姜。《景岳全书》中记载“附子之性急，得甘草而后缓；附子之性毒，得甘草而后解”，甘草味甘，有调和诸药、缓急解毒功效。刘春叶等[22]通过酸碱滴定法测定附子与甘草合煎后总生物碱量，结果发现附子与甘草合煎后，主要生物碱含量显著降低。研究表明甘草、附子配伍之所以降低附子毒性，是因为附子中的生物碱和甘草中的甘草三萜皂苷结合[23]。干姜味辛性热，无毒，有温中散寒之功，临床应用附子与干姜配伍抑制附子毒性。现代药理研究发现，附子与干姜合煎后，通过促进有效成分析出、抑制有毒成分溶解，影响乌头类生物碱含量发生变化，来增效减毒[24]。杨华生等[25]通过制川乌与白芍配伍后，乌头类生物碱经皮吸收显现显著差异，推测是白芍中的物质成分促进了生物碱的吸收。张言等[26]通过高效液相色谱法(HPLC)观察不同配伍后，乌头汤中生物碱含量的变化来揭示配伍减毒机制，结果发现不同配伍后，生物碱含量较单独应用附子时显著不同，临床配伍应用合理可以降低毒性成分。我国古代医家通过多年实践经验，记载乌头、附子与半夏、瓜蒌、贝母、白蔹、白及为配伍禁忌，合用时会产生剧烈毒副作用，故配伍用药时应注意。此外因为附子中的乌头类生物碱具有易溶于酒精的特点，服药后禁止饮酒。

2.6 煎煮时间上得当 临床应用附子入汤剂时，在煎煮时间上应注意得当，煎煮时间常规要求先煎30 min降低附子毒性，此外服用时间上要求不可久服，以免体内附子蓄积引起中毒。梁碧彦等[27]以240例寒湿痹阻证患者为研究对象，随机设置复方有附子组与复方无附子对照组，通过先煎时间、煎煮总时间的不同，对比研究影响临床应用附子出现不良反应的相关因素，结果表明附子煎煮总时间越长，不良反应呈降低趋势，不良反应与附子先煎时间相关。骆梅娟等[28]通过药理实验证实，乌头类生物碱在浸泡和煎煮过程中容易水解为毒性较小的乌头原碱类生物碱，从而降低其毒性。龚又明等[29]通过延长煎煮时间测量附子中各型生物碱含量的方法，为煎煮时间延长附子毒性降低的猜想提供了实验依据。久煎可以使毒性物质挥发或水解，这可以大大降低附子毒性，但必须注意有毒物质降低的同时，药效成分也会有所流失。李志勇等[30]发现附子煎煮时间为100 min，附子中乌头碱含量安全性最高，有毒成分降低的同时，有效成分未被破坏，毒低效高，是临床应用附子时最期待的结果。想要安全应用这味中药，要求临床医师应用附子时对煎煮时间的把握要得当，既要注意久煎减毒，又要避免煎煮时间过长致使药效降低[31]。

3 小 结

临床上应用超大剂量附子收获奇效的的案例屡见不鲜，应用不当小剂量中毒的事件的也时有发生，附子既是“灵药”，可救命，也是“毒药”，可要命。在临床用药时要注意附子在剂量应用上须谨慎、辨证上须准确、炮制上应规范、配伍上要得当、煎煮时间要得当、品种采收上要留心、久用须间断服用等，可以降低患者服用附子后中毒发生的可能，加大临床用药的安全性。同时应用附子在考虑降低毒性成分的同时，不能忽视有效成分的含量变化，如何能达到减毒的同时不破坏有效成分，目前依然是一个难题。

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(本文编辑：习 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.034

※ 项目来源：内蒙古医科大学实验室开放基金项目(编号：2015ZN05)

赵欢(1990—)，女，住院医师，硕士研究生在读。研究方向：中医内科。

R282.71；R282；R994.13；R-05

A

1002-2619(2017)05-0774-04

2016-12-09)

1 内蒙古医科大学中医学院内经教研室，内蒙古 呼和浩特 010059

2 内蒙古医科大学中医学院2012级本科生，内蒙古 呼和浩特 010059