血栓性疾病中血栓弹力图的应用进展

赵雪，吕高友(蚌埠医学院第二附属医院内分泌科，安徽蚌埠233000)

血栓性疾病中血栓弹力图的应用进展

赵雪，吕高友(蚌埠医学院第二附属医院内分泌科，安徽蚌埠233000)

与常规凝血检测、血小板计数等检查不同，血栓弹力图可以检测包括凝血起始、血小板活化、纤维蛋白形成及纤维蛋白溶解的凝血全过程，并能够快速、准确诊断凝血异常的具体原因，在临床上被广泛应用。本文就血栓弹力图在血栓形成、血栓的治疗及血栓相关疾病等方面进行综述。

血栓弹力图；血栓形成；抗血小板药物；抗凝药物；心脑血管病；糖尿病

目前，内皮损伤、炎症因子、外源性物质等多种因素导致体内凝血系统激活、纤溶减弱从而促进血栓形成，引起心脑血管等血栓性疾病或多器官的功能损害，危及人们的健康。因此，在血栓性疾病的诊治方面迫切需要一项快速、简便、准确、有效的检测方法。而传统的凝血检查只能检测凝血过程的某一个阶段，对确定凝血疾病的具体原因、指导临床治疗方面作用有限。血栓弹力图[1](thrombelastography，TEG)是检测全血在体外自凝血开始至血凝块溶解的一种动态检测凝血和纤溶全过程的方法，能够反应血小板功能及纤溶系统。其参考值主要有R值(反映凝血因子共同结果，即示凝血块开始形成)、K值(反映血小板与纤维蛋白原在凝血块开始形成的共同作用)、α角(反映凝血块形成的速率)、MA值(反映血小板的质和量，亦血凝块最大强度或硬度)及LY30(反映纤维蛋白溶解速率)。

1 TEG历史应用进程

TEG是由德国Harter博士[2]于1948年发明，早期仅用于实验研究；20世纪80年代中后期先后应用于肝移植手术、心脑血管等外科领域，并在指导术前凝血检测、术中出血、输血监护及术后血栓预测发挥作用；2004年，血小板图试验的研发，在评价抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)疗效中有着独特作用。TEG自美国FDA、中国SFDA认证，及旋转血栓弹性测定仪(RoTEM)、改良TEG(m TEG)、快速TEG(rapid terombelastography，r-TEG)发明以来，学者们对TEG应用研究日益增多，现就TEG在相关血栓疾病的应用进行综述。

2 血栓形成机制

生理状态下，血浆将血小板等有形成分与血管壁隔开，阻碍其与内皮细胞接触；内皮细胞常情况下主要起抗凝、抑制血小板粘附的作用。因此，循环血中的血小板处于“静止”状态。当血流紊乱，血小板进入边流、内皮细胞损伤暴露内皮下胶原时，血小板与内皮细胞接触及粘附的机会增加；血小板粘附于内皮细胞后，处于“静止”状态的血小板释放纤维蛋白原、vW因子、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷三磷酸(ATP)、5-羟色胺(5-HT)、Ca2+等物质，促进血小板进一步活化、聚集。受刺激的血小板在Ca2+的作用下其表面GPⅡb/Ⅲa分子与纤维蛋白原结合，从而促进血栓形成。

3 TEG在血栓形成过程的应用

机体在高血压、高血脂、高血糖、缺血、缺氧等危险因素作用下，易启动内源性及外源性凝血途径，促进凝血，导致血栓形成。张菀桐等[3]使用TEG对患者血液进行检测得出，多种危险因素共存的情况下，患者血液凝血因子易激活、凝血酶活化及纤维蛋白原含量增高，它们在促进血栓形成过程中有着重要作用。谭延国等[4]通过分析TEG参数MA值与R值之间的关联性指出，在血栓形成过程中，凝血酶的生成量能够决定血小板的活化程度，且联合MA及R值可以对临床凝血异常的主要原因是否来自凝血因子或是血小板质、量进行分析，起到针对性治疗的效果。而Lau等[1]则认为，TEG各参数间有密切相关性，在血栓形成中并不能很准确的说明血栓形成的具体原因。因此，TEG到底能否更准确、详细地评价凝血异常因素，有待证实。

4 TEG在抗栓治疗中的应用

4.1 抗血小板药物疗效评价

4.1.1 评价传统药物临床上常使用阿司匹林及氯吡格雷来预防血管栓塞。但因个体差异，患者对药物反应各异[5]，在使用推荐剂量情况下仍有血栓事件发生。经多项实验证实，TEG在监测其疗效有着独特的作用。Berent等[6]认为阿司匹林对血小板的抑制是稳定的，不随时间改变而改变。而Khanna等[5]用TEG对患者血液进行监测的结果则与其相反，他认为抗血小板药物的作用在术后24 h达峰值，一周时明显下降，而后维持至术后6个月无明显变化，表明个体对抗血小板药物反应随时间变化而不同，从而为临床治疗提供指导。Wu等[7]认为，63%的代谢综合征(metabolic syndrome，MS)患者存在氯吡格雷抵抗，并推断氯吡格雷对此类患者心血管的保护作用减弱，从而提倡对MS患者进行TEG检查或使用新型抗血小板药物替卡格雷。替罗非班在血栓形成的最后阶段能特异、可逆的与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体结合。研究表明，对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者术前使用负荷剂量的替罗非班600 mg，能明显抑制血小板活性、减少心肌损伤，TEG则能对围手术期的凝血及纤溶进行全面监测[8-9]。

4.1.2 评价新型药物替卡格雷是第一个口服的、可逆的ADP受体拮抗剂，与大剂量氯吡格雷相比较，其能够更迅速、持久的抑制血小板聚集，被推荐用于治疗ACS[10-11]。TEG的血小板图试验可测定ADP诱导的血小板和纤维蛋白的凝结强度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)及血小板活性，从而计算出血小板抑制率[12]，评价抗血小板药物疗效。Li等[11]指出，TEG在替卡格雷治疗过程中监测MAADP，可对出血风险及呼吸困难有着良好的预测作用。

4.2 抗凝治疗中的监测

4.2.1 传统抗凝药物自20世纪30年代起，肝素、华法林、低分子肝素先后应用于临床，以治疗心房纤颤(以下简称“房颤”)、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)等疾病。Lim等[13]证实快速心房率会激活血小板及凝血酶原，促进血栓形成，而房颤可能加强这方面风险。华法林作为治疗房颤最常用的抗凝药物，需规律的进行凝血监测，使用RoTEM监测得出，血凝块形成不良与凝血酶原形成时间延长有关，RoTEM在一定程度可指导药物使用剂量，预防出血[14-15]。肝素是最早应用于临床的抗凝剂，虽其易引起血小板减少症，但仍被临床广泛应用。Figueiredo等[16]在神经外科术中使用TEG监测，成功控制因过量使用肝素而致的紧急出血，指出TEG不仅仅限于心脏及肝脏手术的术中使用，为TEG的使用提供新的方向。低分子肝素(low-molecular-weight heparins，LMWHs)是从肝素中分离的产物，较肝素使用方便。临床常使用的抗Xa试验检测其抗凝活性，但存在批间变异等缺点，不能有效检测LMWHs。TEG参数R值与抗Xa活性的峰值有着密切联系，对使用LMWHs患者进行TEG监测从而可减少出血风险，但不能降低深静脉血栓发病率[17-18]。

4.2.2 新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班均为新型口服抗凝剂，具有不受食物影响、不需常规监测、出血反应少等优点，被推荐用于治疗VTE；但对外伤、大量出血而服用此类药物的急诊患者需快速、可靠的评估及监测其药物浓度[19-20]。TEG能够在14 m in内发现止血点，其R值与达比加群药物剂量、浓度相关，可早期、及时的进行干预措施，成为紧急临床设备[20-21]。Bow ry等[19]认为TEG能够监测利伐沙班的药物代谢动力学，并且其R值可以表明缺血性脑卒中患者的抗凝程度，尤其是在最后一次药物剂量不知道的情况下。

4.3 溶栓过程监测脓毒血症及其并发症，如感染性休克、弥漫性血管内凝血(dissem inated intravascular coagulation，DIC)等具有低纤溶的特点，TEG的常规检查不易对其进行检测。Panipada等[22]在脓毒血症患者血液中加入尿激酶，增加其血液纤溶活性，他还证实，仅45%的脓毒血症患者存在纤溶功能损害；且LY30＜65%的患者存在严重凝血功能障碍、细胞损伤程度高等特点；从而能预测患者的死亡率。对肺栓塞患者行组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，tPA)治疗时，TEG有助于检测血块溶解时间。若时间缩短则出血风险增加，而时间延长则患者的生活质量及运动耐力下降[23]。M cDonald等[24]亦证实TEG在急性缺血性脑卒中使用tPA溶栓可预防出血，但却不能检测机体对tPA治疗的反应效果及血凝块成分、位置及大小与tPA治疗的关系。

5 TEG在相关疾病中的应用

5.1 心血管疾病应用研究表明，心绞痛患者体内一氧化氮(nitric oxide，NO)水平明显低于健康者，而NO有抑制血小板活化、聚集的作用，且有使TEG参数R值延长、α角及MA值减小的作用[25]。综上可知，心绞痛患者体内存在高凝状态。使用TEG对相关患者进行检测得出，不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者较稳定性心绞痛(angina pectoris，AP)患者凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板功能活性都增高[26]。因此，在一定程度上可解释UAP发作不定时、持续时间长及发生心肌梗死几率高等事件。Gurbel等[27]第一次指出TEG参数MA值在评价血小板的反应性有巨大潜力，并证明血小板活性在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AM I)病理生理发生发展中的重要作用，且MA可能会作为血小板活化状态的一种易识别的指标[28]。而Bai等[29]经两年追踪试验得出，MA值对血栓概率的发生有较高的敏感性及特异性，随着MA值的增高，发生血栓的概率明显增加。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在严重的血管内皮损伤，凝血系统显著活化且与心衰严重程度相关[30]。TEG亦证明CHF患者体内存在高凝状态，凝血过程加速，并随着NYHA级别的增高，K、R值减小，α角增大。因此，TEG可指导不同心衰患者进行抗凝治疗[31]。

5.2 脑血管疾病应用短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)是常见的缺血性脑血管疾病。经3个月对TIA患者的追踪研究，TEG相关参数的Logistic回归分析显示：R、K值越大，MA值越小，脑梗死发生风险越小[32]，表明TEG对TIA患者发展为脑梗塞具有较好的预测作用。约30%的TIA可发展为无症状脑梗死(silent brain infarction，SBI)，而SBI患者未来发生严重脑梗塞的概率是健康人群的2倍[33]。因此，早期发现、治疗SBI至关重要。TEG监测SBI患者治疗前后R、K、MA值、α角及CI发现，SBI患者存在高凝状态且药物干预对高凝状态有效，在一定程度上可判断为脑梗死病情[34]。急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)患者体内纤维蛋白原呈增高状态，且在脑梗死发生的1 d、7 d、14 d纤维蛋白原呈持续升高的患者中治疗效果不佳[35]。TEG的检测结果显示，ACI患者随着神经系统缺损越严重，其高凝状态越明显。MA值与纤维蛋白原密切相关，随着纤维蛋白原的增高，MA值增大。因此，TEG参数或许可作为ACI病情严重程度的评价指标，有助于改善预后[36-37]。

5.3 在糖尿病中的应用糖尿病患者存在脂质代谢紊乱、血小板功能活化、纤溶异常等促进血液高凝的因素，而高凝状态又进一步促进血管性疾病的发生，部分糖尿病患者早期已存在血管病变。因此，通过TEG对糖尿病患者血液进行监测，早发现、早治疗，在预防心脑疾病及糖尿病肾病中至关重要。姚敏等[38]通过TEG对门诊糖尿病患者进行对照试验研究证实，病程＞5年的患者体内凝血因子活性增高、纤维蛋白原水平升高，其高凝倾向较病程＜5年患者明显。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)易发生于病程在10～15年以上的糖尿病患者。有研究显示，DN患者存在纤溶功能失调及高凝状态，抗血小板治疗后使用TEG检测发现，肾功能损伤患者血凝度仍较肾功能正常患者高[39]。由此可见，对DN患者有必要进行凝血监测。C反应蛋白作为慢性炎症及血管损伤的一种指标，与慢性和急性血糖水平波动有着密切关系[40]，而炎症及血管损伤进一步促进血液高凝。因此，对糖尿病患者应保持平稳的血糖水平，并监测凝血功能，减少糖尿病并发症发生。

5.4 其他领域的应用(1)肝病中的应用：TEG在肝脏疾病凝血功能监测中发挥较大作用。对于肝衰竭进行肠外营养的患者常规凝血检测易受脂肪乳的影响，TEG则不受其影响，因此，建议对使用脂肪乳患者用TEG进行凝血检测[41]。TEG亦可在肝衰竭患者进行分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)治疗中减少出血风险[42]。(2)血液肿瘤疾病应用：血液肿瘤疾病常表现为出血或高凝状态。陈姗等[43]通过对多名血液肿瘤患者血液进行凝血检测得出，出血主要为血小板数量减少或功能缺陷所致，而TEG的MA值在预测出血特异性较血小板计数高；TEG可指导血液肿瘤患者进行预防性血小板输注。(3)肾脏疾病的应用：特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)为成年人常见的肾病综合征，极易发生血栓栓塞，血栓栓塞影响激素等药物疗效，并促进肾功能恶化。使用TEG对IMN患者血液进行检测结果显示，低蛋白血症是IMN患者血液高凝的首要因素，激素治疗及吸烟可能加重高凝状态[44]。

6 TEG现状及展望

TEG作为可以对凝血因子功能、血小板功能、凝血强度及纤维蛋白溶解进行监测的一种方法，因其能快速、准确、直观的表达凝血的全过程，而在外伤、手术中的监测、输血、体外循环等方面广泛应用，近年来逐渐在心脑血管等内科疾病应用；且TEG在监测过程中存在一定的缺陷，如进行检测时需要在平稳的平台，整个过程需要30～60 m in。虽然近期ROTEM、m TEG、r-TEG仪器在这些方面进行改良，但仍存在无法监测因血小板和血管内皮作用引起凝血功能障碍的问题；因存在区域差异，而无统一参考范围。因此，仍需在今后的研究和实践中进行完善和改进，使TEG在疾病的诊治中发挥更多作用。

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App lication of thromboelastography in thrombotic diseases.

ZHAO Xue,LV Gao-you.Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Unlike conventional clotting assays and platelet count examination,thromboelastography(TEG)can detect initial coagulation,platelet activation,fibrin formation and fibrinolysis coagulation process,and can also quickly and accurately determ ine the specific reasons for the abnormal coagulation,which was w idely used in clinic.In this article,we reviewed the TEG in thrombopoiesis,treatment of thrombus and thrombosis related diseases.

Thromboelastography;Thrombopoiesis;Anti-platelet drugs;Anti-coagulant drugs;Cardiac and cerebral vascular disease;Diabetes mellitus

R54

A

1003—6350（2017）13—2160—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.030

2016-08-25)

赵雪。E-mail：271367889@qq.com