吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的临床效果和安全性分析

郭庆森

[摘要]目的 探讨吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的临床效果和安全性。方法 将2013年6月～2015年11月于我院确诊为蒽环类耐药性晚期乳腺癌的79例患者纳入研究并随机分组，对照组39例患者采用多西紫杉醇联合卡培他滨治疗，观察组40例则采用吉西他滨联合卡培他滨。治疗2周期后比较两组的临床疗效，Ⅲ、Ⅳ度消化道不适及骨髓抑制等毒副作用发生情况。结果 观察组总缓解率为47.50%，明显高于对照組（25.64%），差异有统计学意义（P<0.05）；对照组临床总获益率为76.92%，观察组为80.00%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组Ⅲ、Ⅳ度消化道不适发生率为17.50%，骨髓抑制率为22.50%，低于对照组（38.46%、43.59%）（P<0.05），观察组消化道不适毒及骨髓抑制总发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论 吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌效果显著，且不良反应小，值得推广。

[关键词]吉西他滨；卡培他滨；耐药性；晚期乳腺癌；疗效；安全性

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（c）-0094-04

[Abstract]Objective To explore the clinical efficacy and safety of Gemcitabine combining with Capecitabine in the treatment of advanced breast cancer with Anthracycline resistance.Methods From June 2013 to November 2015，79 patients definitely diagnosed as advanced breast cancer with Anthracycline-resistant in our hospital were enrolled in the study and randomly assigned to control group （n=39） and observation group （n=40）.In the control group，patients were treated with Docetaxel and Capecitabine，while in the observation group，Gemcitabine combined with Capecitabine was used.After 2 cycles of treatment，the difference of clinical curative effect，the digestive tract discomfort in Ⅲ and Ⅳ degrees and the occurrence of side effects such as bone marrow suppression were compared between the two groups.Results The total remission rate in the observation group was 47.50%，was higher than that in the control group （25.64%），the difference was statistically significant （P<0.05）；the clinical total benefit rate in the control group was 76.92%，while the observation group was 80.00%，had no statistically significant difference between two groups （P>0.05）；the incidence of digestive tract discomfort in degree Ⅲ and Ⅳ and myelosuppression in the observation group was 17.50% and 22.50%，was lower than those of the control group （38.46%，43.59%），and the overall incidence of the digestive tract discomfort in degree Ⅲ and Ⅳ and myelosuppression between the two groups had statistically significant difference （P<0.05）.Conclusion Combination of Gemcitabine and Capecitabine in the treatment of advanced breast cancer with Anthracycline-resistant has a great effect，with few adverse reactions，it is worthy of promotion.

[Key words]Gemcitabine；Capecitabine；Drug resistance；Advanced breast cancer；Curative effect；Safety

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，目前发病率呈逐渐升高趋势，居女性恶性肿瘤的首位，病死率为第2位，已成为威胁我国女性生命健康的主要因素之一[1]。治疗上，本病有手术、内分泌治疗、化疗及放疗4种方式，早发现早治疗是临床治疗的关键。但临床上不少患者确诊时已为乳腺癌晚期，表现为全身多脏器转移而失去了手术最佳时机。蒽环类化疗药物是本病的一线治疗药物，疗效显著，已被广泛应用于临床[2]。然而研究表明，其中约30%患者可出现耐药而影响正常化疗，顺铂或长春花碱等二线药物的联合应用可提高临床疗效，但与此同时可显著增大中重度骨髓移植等不良反应的发生风险，限制了临床应用[3]。因此，对于晚期乳腺癌患者而言，制订一套疗效显著，不良反应轻且不会和蒽环类产生交叉耐药的化疗方案已成为研究的热点。本研究采用吉西他滨联合卡培他滨联合治疗的方案效果显著，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

将2013年6月～2015年11月于我院确诊为蒽环类耐药性晚期乳腺癌的79例患者纳入研究，采用随机数据表法进行分组，其中对照组39例，年龄27～68岁，平均年龄（45.74±9.68）岁；Karnofsky评分（78.74±8.63）岁；受体情况：ER和PR均阴性者13例，ER和（或）PR阳性者26例；转移部位：肝转移18例，肺转移21例，皮肤淋巴结转移14例，骨转移15例，胸膜转移11例。观察组40例，年龄29～66岁，平均（45.86±9.43）岁；Karnofsky评分（78.52±8.57）分；受体情况：ER和PR均阴性者14例，ER和（或）PR阳性者26例；转移部位：肝转移19例，肺转移21例，皮肤淋巴结转移15例，骨转移15例，胸膜转移10例。两组患者年龄、Karnofsky评分、转移部位及受体情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。诊断标准参照《临床肿瘤内科手册》[4]，可见胸痛、泌乳障碍、乳头内陷、溢液，可触及乳房部位肿块，均行病理确诊。纳入标准：①符合诊断标准，并已知情同意者。②均经我院医学伦理会审核通过。③均为癌症晚期，预计生存时间3个月以上。排除标准：①肝肾功能严重障碍者；②未遵医嘱退出研究者；③受试药物过敏者；④严重精神病不配合者。

1.2治疗方法

对照组：化疗前，均使用5-HR3受体拮抗剂以减轻胃肠道反应，若患者出现Ⅲ度以下不良反应时采用常规对症处理即可。如果治疗过程中发生Ⅲ度以上不良反应，则对化疗药物剂量进行调整。若患者发生Ⅲ度以上骨髓抑制时给予造血刺激因子干预治疗。对照组：化疗第1天采用多西紫杉醇（X20010340，Rhone-Poulenc Rorer S.A.）静滴，剂量为75 mg/（m2·d），第1～14天依据1650 mg/（m2·d）的剂量口服卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字00201J01）。观察组：第1、8天采用1000 mg/m2剂量的吉西他滨（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字20093698）静滴，第1～14天采用剂量1000 mg/m2的卡培他滨，每天2次，21 d为1个周期，2周期为1个疗程。

1.3疗效评价

比较两组临床疗效差异，比较两组患者消化道不适及骨髓抑制等毒副作用发生情况，其中消化道不适包括恶心呕吐、腹泻等，骨髓移植包括血红蛋白、血小板、白细胞水平降低的患者例数。根据2005年WHO制订的实体瘤疗效评价标准，将临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总缓解=CR+PR，临床获益=CR+PR+SD[5]。化疗药物的不良反应分级则按2005年WHO制订的标准分为0～Ⅳ度。0度：对机体不会产生毒副作用；Ⅰ度：毒副作用轻，不会对患者的日常生活工作造成影响；Ⅱ度：不良反应较大，可对患者日常生活带来影响，但不严重，患者尚可忍受，不影响后期治疗；Ⅲ度：药物毒副作用大，反应剧烈，已严重影响患者工作及生活，但尚不会危及生命；Ⅳ度：毒副作用严重，已对患者的生命造成巨大威脅[6]。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床疗效

临床疗效组间比较，对照组总缓解率为25.64%，观察组高达47.50%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.061，P<0.05）；两组患者临床总获益率比较差异无统计学意义（χ2=0.111，P>0.05）（表1）。

2.2不良反应

两组患者治疗过程中均未发现病例脱落，Ⅲ度以上的患者均经药物干预获得缓解。组间不良反应比较，观察组消化道不适（恶心呕吐、腹泻）及骨髓抑制（血红蛋白、血小板、白细胞水平降低）的总发生率均低于对照组，且程度判定为Ⅲ+Ⅳ度的患者例数明显少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

资料表明，乳腺癌病率约为15%，发病呈低龄化趋势，已成为女性生命健康的常见恶性肿瘤。手术切除是乳腺癌的首选治疗方案，尤其对于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者而言具有重要意义[7]。及时的手术治疗可解除乳腺占位，并避免向其他脏器扩散而导致病情加重[8]。但对于晚期乳腺癌患者而言化疗显得非常必要，癌细胞可经淋巴循环或血液播散至肺、肝、骨、脑等器官，单纯手术治疗仅可作为姑息治疗，已不能从根本上治愈疾病[9]。目前蒽环类是晚期乳腺癌的一线治疗药物，使患者生活质量得到显著提高，但产生耐药的概率较高，已成为肿瘤科的疑难课题[10]。作为新一代氟脲嘧啶类口服药物，卡培他滨可经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）活化而合成有较强抗癌细胞活性的氟尿嘧啶。在肿瘤组织中TP含量较高，氟尿嘧啶在肿瘤内浓度高于其他组织，因此卡培他滨的抗癌作用强[11]。同时，在机体正常组织中TP浓度低，卡培他滨还具有独特“选择性肿瘤内活化”的优势，有效避免了化疗药物对正常组织的损伤，且具有高度的靶向性，使临床疗效显著提高。国外研究表明，对于含紫杉类、蒽环类药物治疗失败的患者，即使单药应用也可达到20%～40%的缓解率，但该数据并不包括晚期乳腺癌患者[12]。多西紫杉醇可通过阻碍细胞有丝分裂达到而抑制肿瘤的目的，而抑制细胞微管解聚是其主要作用机制。紫杉醇对蒽环类耐药的晚期乳腺癌仍有明确疗效，是本病治疗上最具活性的药物之一，总有效率可达25%[15]。同时，研究发现多西紫杉醇提高TP活性，与卡培他滨合用可起协同作用，因此本研究将此定为对照组治疗方案。

吉西他滨是临床常见的一种选择性靶向化疗药物，可迅速被胃肠道吸收转化为氟尿嘧啶，通过阻碍核苷激酶代谢生产三磷酸盐（dFdCTP）及二磷酸盐（dFdCDP）而达到抑制DNA合成的目的。持续口服能使癌组织内药物含量提高，可阻止癌细胞从G1向S期转变，并降低核糖核苷酸还原酶活性而杀死S期癌细胞。另外，dFdCDP可抑制核糖核苷酸还原酶活性，通过与dCTP竞争的方式掺入DNA分子中而降低dCTP水平，促进dFdCTP掺入，导致延伸中的DNA链的修复障碍而加重DNA的合成的抑制。研究表明，吉西他滨治疗有效率为15%～25%，且耐受性较好[13]。刘桂兰等[14]的研究中比较了单药紫杉类与吉西他滨联合紫杉类抗癌药的疗效，发现联合观察组总有效率更高，可作为含蒽环类治疗失败后的解救方案。本研究结果显示，观察组总缓解率高达47.50%，明显高于对照组，证实了其疗效显著的优势，与刘桂兰等[14]的研究结果相一致。不良反应是影响患者是否正常治疗的关键因素，Ⅲ度以上不良反应可对患者日常生活造成较大影响，也是临床医生关注的重点。研究表明，当骨髓抑制严重时机体血小板、白细胞等水平可显著降低，增大了大出血、感染等并发症的概率，而此往往是导致患者死亡的重要因素[15-16]。观察组Ⅲ、Ⅳ度消化道不适及骨髓抑制等毒副作用发生率均更低，提示观察组治疗方案不但疗效更为显著，且可有效降低胃肠道不适及骨髓移植等严重不良反应的发生风险。

综上所述，本研究认为观察组治疗方案效果显著，可作为此类患者的常规治疗手段。日后的研究可延长随访时间，比较两组远期疗效以更好地评价疗效。

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（收稿日期：2016-10-08 本文编辑：任 念）