影像新技术在糖尿病心肌病中的应用

赵苗，赵云，于姣姣

(三峡大学医学院，湖北宜昌443000)

影像新技术在糖尿病心肌病中的应用

赵苗，赵云，于姣姣

(三峡大学医学院，湖北宜昌443000)

糖尿病心肌病是糖尿病最普遍的微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者伤残、死亡的主要原因，其一直以来是社会关注的热点。早期发现和有效干预糖尿病心血管并发症的发生发展，对提高患者的生活质量和生存率显得尤为重要。目前，国内外研究显示，超声和心脏核磁共振成像能够无创检测糖尿病心肌病早期心功能损伤，超声造影剂介导药物和基因靶向治疗能够改善心肌结构和心功能。本文就近年来影像新技术对糖尿病心肌病早期诊断及超声介导干预糖尿病心肌病做一简要综述。

糖尿病心肌病；斑点追踪技术；早期诊断；超声微泡靶向击破技术

一项全球性的大规模糖尿病研究显示，2014年糖尿病患病率是30年前的两倍多，糖尿病成年患者人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿[1]。糖尿病患者患病10年以上出现并发症的概率高达98%，其中糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者心力衰竭和猝死的主要原因，而我国作为全世界糖尿病患患者数最多的国家，对于DCM的防治研究要给予重视。DCM主要的病理表现为心肌细胞肥大、坏死，间质胶原蛋白聚集和纤维化。DCM患者心脏损害早期以左室舒张功能减退和左室肥厚为主，如果血糖控制不理想或任其发展，最终将进展为心律失常和心力衰竭。当糖尿病患者出现心脏并发症后，存在较高的致残率以及疾病死亡率，且目前尚无针对DCM的有效治疗方法，因此，DCM的早期诊断和疗效评估进而指导临床早期干预，对改善患者生活质量和提高生存率具有重要意义。

1 DCM分期

DCM是独立于冠心病、高血压心脏病之外的一种特异性心肌病，目前普遍认为导致DCM形成和进展的因素包括代谢紊乱、心肌纤维化、小血管病变、植物神经功能紊乱以及胰岛素抵抗等。国内外研究一般将DCM分为三期：DCM早期阶段，此时心肌出现亚结构改变，左心室舒张功能轻微降低，常规超声心动图射血分数值(EF值)正常，只有敏感的检查技术才能发现DCM患者细微的心肌功能改变；DCM中期阶段，出现心室肥厚和心肌纤维化，舒张功能进一步下降并出现轻度收缩功能障碍，常规超声心动图即可检测出这一阶段的心功能异常；DCM晚期阶段，心肌出现明显的微血管病变和纤维化，常规超声心动图很容易检出这一阶段的心功能异常(EF降低、E/A＜1)和结构异常(心室扩大)[2]。心脏功能的改变通常早于心脏结构的改变，且绝大多数DCM患者早期阶段临床症状和体征不明显，因此需要一种敏感的检查技术来评估DCM早期阶段的心功能损害，以防漏诊。

2 DCM的传统诊断方法

DCM早期左室收缩功能正常而舒张功能轻微降低，因此常规测量心脏收缩功能的EF值和短轴缩短分数(FS)无法察觉出心功能异常。脉冲多普勒(PW)技术是评估左心室舒张功能最简单、最常用的方法，E峰减低、A峰升高、E/A＜1、DT时间延长提示左心室舒张功能下降，但是它无法检测出轻微的舒张功能障碍，难以区分假性正常的II级舒张功能障碍和正常舒张功能。组织多普勒(TDI)可以定量测量瓣环和心肌运动速度、时间，进而评估整体及局部心肌的收缩和舒张功能。在诊断DCM方面，TDI比PW的敏感性和特异性更高[3]。随着疾病的进展，心肌逐渐出现收缩功能障碍，M型超声心动图上测量的EF值仍然是量化左心室整体收缩功能最普遍采用的参数，但是存在依赖图像质量、操作者的主观判断和左心室几何形态以及存在重复性误差等缺点。心脏核磁共振(cardiac magnet-ic resonance，CMR)也是临床上评价心功能常用的影像方法，具有无创、无辐射、良好的软组织分辨力等优点，由于其价格昂贵、耗时、不能携带金属材质物质(如心脏支架、心脏起搏器)限制了CMR的应用，通常作为超声心动图的补充检查方法。

3 DCM早期诊断的影像新技术

DCM发病隐匿，多数患者在很长一段时期内无明显心脏功能受损的临床症状，而超声测量心功能的传统方法敏感性和准确性不高，致使亚临床心功能障碍很可能被漏诊[4]。因此，临床研究工作者正在努力开发敏感性和准确性更高的影像技术来检测DCM早期改变。

3.1 二维斑点追踪技术(two-dimensional speckle-tracking echocardiography，2D-STE)和二维斑点分层技术2D-STE又称二维应变成像，是一项通过追踪心肌自然声学斑点对心肌运动及形变进行定量评价的技术。它可以提供六段感兴趣区域的应变和应变率信息，并且可以在三个轴线上测量应变值(即纵向应变、径向应变和圆周应变)[5]，一些科学家们证实2D-STE比传统超声心动图更早发现DCM心功能不全，但对于各个轴线上应变值价值的意见并不统一[6-9]。Niemann等[7]认为下降的纵向收缩功能、代偿升高的径向收缩功能和舒张功能能够更好的评估DCM早期阶段心功能，Li等[8]认为径向应变和圆周应变能够更敏感的反应DCM早期心脏收缩功能障碍，而Zoroufian等[9]认为下降的整体及节段性纵向应变值更具有价值，这些改变与舒张功能障碍同时出现，甚至比舒张功能障碍出现的更早。二维斑点追踪心肌分层技术是近年来斑点追踪技术的衍生和发展，与传统2D-STE技术相比，分层检测技术分别计算心内膜层心肌和心外膜心肌的应变值，可能发现2D-STE不能检测到的细微病变[10]。

3.2 三维斑点追踪技术(three-di mensional speckle tracking echocardiography，3D-STE)3D-STE是近年来兴起的能够定量分析心肌整体和局部功能的新技术。它综合了实时三维超声心动图(real-time three-dimensional echocardiography，RT 3DE)和2D-STE的优点，避免了2D-STE心肌斑点丢失的不足，从而实现三维空间上心肌斑点的实时追踪。3D-STE技术能在同一时刻获取心肌整体纵向应变(GLS)、整体圆周应变(GCS)、整体径向应变(GRS)和整体面积应变(GAS)值，且所得的数据不受时相和心室几何形态的影响，3D-STE获得的整体应变是量化评估左室功能最有潜力的替代方法，对DCM有极大的诊断价值[11-12]。Wang等[13]成功通过3D-STE检测出EF值正常的亚临床2型糖尿病患者的心功能改变。Nemes等[14]运用3D-STE发现1型糖尿病患者早期出现左心房容积和应变值改变，这提示DCM早期不仅出现左心室功能障碍，还会出现左心房功能改变。

3.3 脉冲-组织多普勒(pulsed wave doppler/ tissue doppler imaging，PW-TDI)PW-TDI是组织多普勒(DTI)技术的衍生和发展，该技术实现二尖瓣前向血流频谱和二尖瓣前瓣环运动频谱的同步取样测量，因而能更准确、更敏感地发现糖尿病患者早期舒张功能改变。通过记录二尖瓣口前向血流脉冲频谱(舒张早期峰值流速E峰、舒张晚期峰值流速A峰、减速时间DT)和二尖瓣前瓣环组织多普勒频谱(舒张早期峰值流速e'峰)来计算E/A比值、E/e'比值、Tei指数、E峰与e'峰的起始时间差(TE-e')。PW-TDI可以通过E/E'检出常规多普勒参数无法识别的二级舒张功能障碍假性正常化，而TE-e'是最近提出的评估左心室舒张功能的新指标[15-16]。该技术不仅可以用于早期诊断亚临床DCM，还可以敏感地评估DCM药物治疗后的心功能改变[17]。

3.4 心肌综合指数(Myocardial Performance Index，MPI)MPI(又称“Tei指数”)是一种综合评价心脏收缩和舒张功能的指标。日本学者Tei等[18]于1995年第一次提出这一概念，它通过等容收缩时间(ICT)及等容舒张时间(IRT)的总和与射血时间(ET)的比值计算得出，反映了ATP利用和钙离子内流、外流的主动耗能做功过程。该指数易获取、可记录、可复现，不受动脉压、心率、心室形态和房室瓣关闭不全等因素影响，因此认为该指数能够高灵敏性和高特异性的评估DCM的心功能障碍[19]。目前有许多评价左心室收缩和舒张功能的超声指标，但是对于右心功能的评价指标则相对较少，近期认为随着2型糖尿病病程的进展，右室心肌功能变化早于右室构型的变化，Tei指数是评价糖尿病患者右心整体功能一个敏感、简便的方法[20-21]。

3.5 实时心肌超声造影(real time myocardial contrast echocadiography，RT-MCE)RT-MCE也是近年来兴起的超声新技术，它是经外周静脉注射血流动力学与红细胞相似的微泡造影剂，利用高能量超声脉冲破坏心肌内的微泡造影剂，随后再转为低能量模式观察心肌的对比增强，进而观察微血管水平组织血流灌注信息。最近的研究显示，RT-MCE技术可以定量评价DCM早期心肌的血流灌注。郑磊等[22]利用RT-MCE技术发现静息状态下糖尿病大鼠组的心肌血容量和血流量较正常组明显减低，可以敏感地检测出糖尿病大鼠的微循环异常。

3.6 功能追踪心脏核磁共振(feature-tracking cardiac magnetic resonance，FT CMR)FT CMR是准确测量左心室射血分数和心肌应变的非侵入性方法，能在临床评价心功能上发挥重要作用。它通过测量形变(应变、扭转、运动不协调)量化评价心脏结构和功能的改变，其评价效果与超声斑点追踪技术和RT 3DE相似[23-24]。Onishi等[23]研究发现，FT CMR分析不仅能快速获得容积和EF值，还能分析整体纵向应变(GLS)和整体圆周应变(GCS)，其结果与STE测得的应变值和手动追踪CMR获得的EF值呈正相关。Kaku等[24]发现FT CMR与RT 3DE成像测量的圆周应变和纵向应变与相关性很大。

4 超声微泡靶向治疗DCM

糖尿病患者主要通过口服降糖药和注射外源性胰岛素控制血糖，然而这种治疗方法不能真正恢复胰岛细胞的生理性血糖调节功能与分泌的功能，不能预防相应并发症，还伴有低血糖的危险。当合并心功能不全时，给予RAAs抑制剂、利尿剂、扩血管药等改善症状，当出现心肌缺血再灌注损伤时，服用他汀类抗高血脂药物和抗糖尿病等保护心肌[25]，然而这些药物治疗效果不佳，难以阻遏DCM的进展。目前，通过外源性载体介导药物和基因治疗心血管疾病是一个新兴的研究领域，其安全性和可行性在近几年的临床前实验研究中已经得到证实。超声微泡靶向击破(ultrasound targeted microbubble destruction，UTMD)技术作为一种高效、安全的转运载体，通过声孔效应和空化效应促进细胞摄取药物，进而提高治疗效果。近期研究发现超声微泡联合UTMD技术可以用于DCM的靶向治疗。酸性成纤维生长因子(aFGF)和碱性成纤维生长因子(bFGF)是成纤维生长因子(FGF)家族成员，具有促进创伤愈合与组织修复、促进组织再生、参与神经再生等生物学作用，对DCM的治疗作用有待进一步探究。因此，一些研究员运用UTMD技术击破载aFGF微泡来干预DCM鼠模型，组织病理染色、免疫组织化学染色及TUNEL法证实aFGF治疗可以抑制心肌纤维化、心肌细胞凋亡、微血管稀疏等异常表现，超声心动图显示左室功能得到改善，UTMD技术增强了aFGF的治疗效果[26-27]。Zhao等[28]运用bFGF-脂质体(bFGF-lip)联合UTMD技术干预DCM，心肌结构和左心室功能均得到改善，其中，bFGF-lip联合UTMD组的结果优于bFGF组。今后，载药微泡(或载基因)联合UTMD技术可能成为DCM一种有潜力的早期干预措施。

5 结语

通过新型影像成像技术早期、无创的检测糖尿病性心肌病将有助于识别高风险的糖尿病患者，以便及时对DCM进行干预治疗，从而延缓DCM的发生发展，最终减少糖尿病的死亡率。此外，超声微泡靶向击破技术还可以激发微泡携载的治疗药物(或基因)定点释放并促进心肌组织对药物的摄取，进而提高DCM治疗效果。总之，影像新技术对于DCM的“防”与“治”具有重要意义。

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Application of novel imaging technology for diabetic cardiomyopathy.

ZHAO Miao,ZHAO Yun,YU Jiao-jiao. Medical College,China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Diabetic cardiomyopathy is one of the most common microvascular complications of diabetes.It is also the major cause of disability and death in patients with diabetes,and has been a focus of social concern.Early detection and effective intervention on the occurrence and development of diabetic cardiovascular complications are particularly important to improve the life quality and survival rate of patients.At present,domestic and international research have shown that ultrasound and cardiac magnetic resonance imaging can noninvasively detect early cardiac dysfunction in patients with diabetic cardiomyopathy,and ultrasound contrast agents mediated drug and gene targeted therapy can improve myocardial structure and cardiac function.This article aims to briefly review new imaging techniques in recent years for early diagnosis of diabetic cardiomyopathy and ultrasound mediated intervention for diabetic cardiomyopathy.

Diabetic cardiomyopathy;Speckle tracking technique;Early diagnosis;Ultrasound targeted microbubble destruction

R587.2

A

1003—6350（2017）17—2857—03

2016-11-14)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.17.032

湖北省重点实验室开放基金(编号：2016KZL09)通讯作者：赵云。E-mail：zhaoyun@ctgu.edu.cn