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肾病综合征的非免疫抑制治疗

2017-02-27祝添裕陈锦霞王淑君李本义

海南医学 2017年12期
关键词:降脂药利尿剂免疫抑制

祝添裕,陈锦霞,王淑君,李本义,2

(1.广东医科大学肾脏病研究所,广东湛江524001;2.美国堪萨斯大学医学院泌尿外科,美国堪萨斯661600)

肾病综合征的非免疫抑制治疗

祝添裕1,陈锦霞1,王淑君1,李本义1,2

(1.广东医科大学肾脏病研究所,广东湛江524001;2.美国堪萨斯大学医学院泌尿外科,美国堪萨斯661600)

肾病综合征(NS)是一种常见的临床综合征,主要治疗手段是免疫抑制治疗,但作为辅助手段的非免疫抑制治疗也很重要。NS常伴血液高凝状态,易并发血栓事件,并导致病情恶化,甚至带来生命危险。既往多使用抗凝药物预防血栓,但其导致出血的风险很大。最新研究根据血清白蛋白分级指导使用抗凝或抗血小板治疗,达到很好的预防效果,出血风险也显著降低。NS常伴高脂血症,部分患者血脂不能随NS病情缓解而降低,而长时间的血脂紊乱会增加心脑血管疾病的风险,此时应使用降脂药。NS常伴高度水肿,使患者生活质量下降,若患者血容量偏高,推荐单用利尿剂,若血容量不足,则慎用利尿剂。NS治疗方案涉及大剂量激素,容易导致骨骼病变,应补充钙剂、维生素D及合理运用双膦酸盐。总之,NS病情复杂,需辅以抗凝、抗血小板、降脂、利尿消肿、防治骨质疏松等非免疫抑制治疗。

肾病综合征;抗凝;抗血小板;降脂;利尿;骨质疏松

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)是一种常见的临床综合征,症状以大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、血脂紊乱为主,病理类型主要为微小病变型肾病(minimal change disease,MCD)、膜性肾病(membranous nephropathy,MN)、局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis,FSGS)。NS的病因尚未完全阐明,但免疫紊乱是大多数临床工作者所认同的一个病因,所以免疫抑制治疗是NS最主要的治疗方案。然而,在免疫抑制剂起效前,NS引起的高度水肿使生活质量下降;使用免疫抑制剂后,可能出现骨质疏松、消化道出血等副作用;而感染、血栓事件、急性肾损伤等并发症也会使NS病情恶化,甚至引起生命危险,因此对NS需采取综合治疗,包括非免疫抑制治疗。本文将介绍其中的抗凝及抗血小板治疗、降脂治疗、利尿消肿治疗、防治骨质疏松四个方面的最新进展。

1 抗凝及抗血小板治疗

肾病综合征状态下,随着大量蛋白在尿液中丢失,部分抗凝因子也一并丢失;低蛋白血症刺激肝脏合成脂蛋白,导致纤维蛋白原及凝血因子增多;血浆胶体渗透压下降使血液浓缩;内皮损伤,血小板粘附、聚集和释放功能增加;以上原因共同形成高凝状态[1-2]。高凝状态下患者容易发生血栓栓塞,其中在膜性肾病(MN)患者发生率最高,MCD及FSGS次之[2-3]。血栓栓塞以静脉系统为主,其中最常见的是肾静脉栓塞[4],症状隐匿,难以发现。此外,还可发生动脉血栓,尤其需警惕威胁生命的肺动脉栓塞。

血栓事件影响患者生活质量,甚至导致患者死亡。有研究发现,在MN中,血栓致死率为10%[5]。当血栓形成时,常规进行溶栓或抗凝抗血小板治疗。对于通过预防性抗凝抗血小板治疗来减少血栓事件的发生率,目前仍存在争议。

低分子肝素是抗凝的经典药物,能改善高凝状态,补充修复肾小球基底膜所缺乏的负电荷,有效减少大分子蛋白漏出[6]。多项研究表明,联合应用低分子肝素能更好的缓解病情[7],有学者提倡难治性NS常规联合使用低分子肝素。但低分子肝素依赖抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ),而很多NS患者缺乏AT-Ⅲ[8],而且,低分子肝素没有口服剂型,在临床使用中有很大限制。

抗凝药物的口服剂型主要为华法林及利伐沙班。华法林属于维生素K拮抗剂,价钱便宜、抗凝效果强,是临床抗凝的一线用药,但治疗窗窄、需频繁监控、起效慢、停药后药效消除也慢、与多种药物食物存在交叉反应。利伐沙班是新型口服制剂,有高选择性(抑制Xa酶)、不依赖AT-Ⅲ等优点,虽有研究报道利伐沙班抗凝效果并不优于低分子肝素钠,但其出血风险小,不需要监测[9]。抗凝剂能改善患者高凝状态,也能预防血栓的发生[10]。譬如Medjeral-Thomas等[10]以血清白蛋白数值为指导,当白蛋白小于20 g/L时使用低分子肝素,持续时间超过3个月则使用华法林,当白蛋白处于20~30 g/L时则使用阿司匹林。抗凝抗血小板治疗超过1周后,发现143例患者中没有1例出现血栓,只有1例出现出血。该研究提示严重低蛋白血症的患者使用抗凝治疗获益很大。也有学者建议,当出现长期卧床、血栓病史等其他导致血栓的危险因素时,应该使用抗凝治疗[1]。然而,另有报道发现抗凝治疗后出血风险高,使用低分子肝素及维生素K拮抗剂的出血事件发生率达1.7%,利伐沙班的出血风险较小,但也有1%的出血事件发生[11],故在抗凝前需综合评估血栓及出血发生的可能性,抗凝过程中需密切观察患者情况。而联合抗凝及抗血小板治疗,其出血风险更大,不建议用于预防血栓事件。

既往文献多认为血清白蛋白小于20 g/L才需要预防抗凝治疗[12-13],但是Medjeral-Thomas等[10]的研究中当血清白蛋白大于20~30 g/L,使用阿司匹林能有效预防血栓,可惜没有设置空白对照。然而,有研究发现61.4%的NS患者使用阿司匹林后仍然发生血栓事件[14]。使用阿司匹林是否有助于降低NS患者血栓事件发生的风险,仍有待进一步考证。另外,NS患者常有血脂异常,相对普通人群更容易发生心血管并发症[15],作为预防心血管并发症的经典药阿司匹林,能否降低NS患者心血管并发症的发生率值得进一步研究。阿司匹林虽然有很多优点,但有肾损害副作用,与激素合用也会增加消化道出血的风险,在肾病的使用有一定的限制。而双嘧达莫、氯吡格雷等其他类型的抗血小板药物在NS中的效用尚需循证医学的支持。

2 降脂治疗

高脂血症是NS的主要症状之一,包括总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、脂蛋白α水平的升高以及高密度脂蛋白水平的降低。高脂血症可引起内皮损伤,促使脂蛋白在肾小球系膜区聚集,从而导致肾小球系膜增生及硬化,使肾小球和肾间质疾病病情恶化[16]。高脂血症对心脑血管系统亦有很大损害,有研究指出,NS患者发生心脑血管意外的危险性是正常人的85倍[15,17]。

NS患者的脂质紊乱是继发性的,部分NS患者的血脂异常能随病情缓解而恢复正常,但仍有近半数的患者存在持续的脂代谢异常[18-19]。有研究以7~9 mmol/L为界限,将血清胆固醇分成轻、中、重度升高组,发现胆固醇越高,越难自发下降,需要降脂药物的干预。而重度高胆固醇者(血清胆固醇>9 mmol/L)只有20%随病情缓解而下降[20]。从肾脏病理的角度观察发现,MCD患者脂质紊乱能较好地恢复,而非MCD患者脂质紊乱持续的时间较长[21]。有学者建议NS长期不缓解或预测NS的高脂血症难以自发缓解,应给予降脂治疗[22]。

肾内科最常用的降脂药是他汀类降脂药,除了可降低血脂、降低脂质在肾脏的沉积,亦有不依赖降脂作用的抗炎、抗氧化、抗纤维化、改善肾脏血流量、促进肾脏微血管再生、调节细胞凋亡等作用[23]。他汀类降脂药能改善血液高凝状态,可降低血栓事件的发生率[24]。也有研究指出他汀类降脂药能降低糖皮质激素导致骨坏死的风险[25]。

降脂治疗的好处很多,但需注意其副作用。降脂药的副作用以胃肠道反应及肝损害为主,亦可能出现头痛、皮肤瘙痒、肌酸激酶增高等不良反应[26]。在服药期间,需监测肝肾功能,而使用他汀类降脂药时,应警惕弥散性肌痛的出现。

3 利尿消肿治疗

水肿是NS的症状之一,随着免疫抑制剂的使用,患者由于自发利尿而逐渐消肿。但水肿可引起腹胀、恶心呕吐等身体不适,让人生活质量下降,必要时,尤其对于难治性NS可使用利尿剂消肿治疗。

NS水肿的机制尚未完全清楚,目前有两大主流学说,充盈不足学说及充盈过度学说。有研究指出,NS患者的血容量可不足、正常及偏高,且三者发生率相仿[27]。在使用利尿剂之前,应该根据尿渗透压、尿钠浓度、血压、血细胞比容等指标判断患者血容量状态[28]。对于血容量偏高的患者,提倡直接使用利尿剂,以袢利尿剂为主。对于血容量不足的患者,则慎用利尿剂,否则可引起急性肾损伤等不良反应,若使用利尿剂时,应联合应用人血白蛋白[29]。

由于NS患者存在低血清蛋白状态,使利尿剂结合减少;部分药物随着压力梯度进入了组织间质;部分患者合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)使肾小球滤过率降低;若是口服剂型,亦可因为胃肠道水肿而降低利用率[30]。大多利尿剂需要进入肾单位中才能起效,所以NS患者往往需要常规剂量的2~3倍才有良好的利尿效应[31]。然而,即使提高剂量,亦有部分患者难以起效,称为利尿剂抵抗[32]。对于利尿剂抵抗的患者,可使用持续静滴的给药方式,或联合使用不同种类的利尿剂,或加用人血白蛋白[28,30,33]。

虽然利尿剂是解决水肿的好办法,但越来越多学者认为,使用利尿剂是引起肾损伤的危险因素。有研究发现,利尿剂为药物性AKI中第二位病因[34]。除了前文所述,在血容量不足的患者使用利尿剂可导致肾血流灌注不足而引起肾损伤,部分利尿剂还存在着直接肾毒性,如甘露醇。另外,部分患者对利尿剂过敏,可出现急性间质性肾炎。值得注意的是,利尿剂存在天花板效应,即最大有效剂量,也就是当利尿剂使用达到某一剂量时,再增加剂量不但不增加利尿疗效,而且可能有害。以静脉使用袢利尿剂为例,对于NS的单次最大剂量分别是:呋塞米80~120 mg、丁尿胺2~3 mg、托拉塞米20~60 mg[35]。无论是否使用利尿剂,当出现利尿反应时,均应密切观察患者情况,以防出现电解质紊乱等不良反应。

4 防治骨质疏松

免疫抑制治疗是NS最主要的治疗方案,而糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是最常用的免疫抑制剂。GC的治疗效果很好,但副作用多,而骨骼病变是其主要的副作用之一。GC导致的骨骼病变,常表现为骨质疏松、骨坏死及骨骼生长发育障碍,又以骨质疏松为主[36]。GC可通过各种途径导致骨骼病变。GC导致胃肠道吸收钙及肾重吸收钙减少,甲状旁腺激素升高,性激素降低[37]。另外,GC对骨组织的细胞成分(成骨细胞、骨细胞、破骨细胞)皆有抑制作用,而对于破骨细胞,虽然其生成被抑制,但活性增强、生存期延长[38-39]。有研究发现,183例患者应用GC治疗,38.8%的患者出现了骨量流失[40]。而接受治疗剂量GC治疗的患者,第1年骨质流失可达12%,之后每年以2%~3%的速度骨量继续下降[41];但亦有系统评价提示,短期使用GC的患者的骨折发生率比长期使用者更高[42]。美国风湿病学会的防治GC诱导的骨质疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)共识[43]指出,GC在诱导GIOP方面没有最低安全剂量。有研究表明,每日剂量>7.5 mg的泼尼松龙可以引起显著的骨质流失,增加骨质疏松性骨折的风险[44]。共识建议,无论使用任何疗程或剂量的GC,均应在正常饮食之外添加钙剂及维生素D。当预期使用GC 1~3个月,而且剂量达到5 mg/d以上时,应加用双膦酸盐干预。当GC使用超过3个月,无论剂量大小,均应给予双膦酸盐。长期接受GC治疗的患者应监测骨密度,并警惕骨折发生。若出现骨质疏松甚至骨折时,应该尽快减少GC的用量,或更换其他免疫抑制剂。值得庆幸的是,大部分患者停用GC后,骨密度可逐渐恢复,且应用GC时间短者恢复快[45]。

5 结语

肾病综合征的主要治疗方案是免疫抑制治疗,但其他治疗手段也很重要。除了上述几个方面,NS患者容易并发感染,而感染往往会使NS复发或使病情恶化。当并发感染时,应及时使用抗感染治疗。而血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)有减低肾小球灌注压、降低尿蛋白等作用,部分中成药如百令胶囊有保护肾脏的作用,也是NS的常用药物。目前,对于NS的非免疫抑制治疗研究较少,更多的是经验性用药,也存在着争议,需要更多大型多中心的前瞻性随机对照研究提供循证医学证据,以利于更好地指导临床医生用药方案。

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Nephritic syndrome(NS)is a common clinical syndrome,and the main treatment is immunosuppression therapy.However,non-immunosuppressive therapies are important as well.NS is often accompanied with hypercoagulability that can increase the risk of thromboembolic events,leading to disease progression and even death.Anticoagulant drugs have been used to prevent thrombosis,but the risk of hemorrhage is very high.The latest research showed that using anticoagulation or antiplatelet therapy under the guidance of serum albumin classification could achieve a good prevention effect,and the bleeding risk is also significantly reduced.In some NS patients accompanied by hyperlipidemia,blood fat can not be reduced with NS disease remission.As long-time dyslipidemia will increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases,and lipid-lowering drugs are often needed.NS is also often accompanied by severe edema,which the decreases the quality of life of patients.For the patients with high blood volume,single diuretic is recommended,while for those with insufficient blood volume,therapies with diuretics should be used cautiously.Clinical intervention of NS involves use of large doses of glucocorticoid,often leading to bone alterations.Therefore,supplementations of calcium,vitamin D and bisphosphonates are recommended.In short,NS is a complex disease,which needs to be treated with immunosuppression therapy complemented by anticoagulation,antiplatelet,lipid lowering,diuresis,anti-osteoporosis therapy and other non-immunosuppressive therapies.

Nephrotic syndrome(NS);Anticoagulation;Anti-platelet;Lipid-lowering;Diuresis;Osteoporosis

R442.8

A

1003—6350(2017)12—1987—04Non-immunosuppressive therapy for nephritic syndrome.ZHU Tian-yu1,CHEN Jin-xia1,WANG Shu-jun1, LI Ben-yi1,2.1.Institute of Kidney Disease,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA; 2.Department of Urology,the University of Kansas School of Medicine,Kansas 661600,USA

2016-10-25)

国家自然科学基金(编号:81172427);湛江市科技计划项目(编号:2014B01204)

李本义。E-mail:bli@kumc.edu

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