脂肪酸参与糖尿病状态下肝细胞上CYP1A2功能与表达的上调

胡 楠，蒋 艳，韩 睿，钱 卿，邹素兰

(常州市第一人民医院药剂科临床药学室，江苏 常州 213003)

脂肪酸参与糖尿病状态下肝细胞上CYP1A2功能与表达的上调

胡 楠，蒋 艳，韩 睿，钱 卿，邹素兰

(常州市第一人民医院药剂科临床药学室，江苏 常州 213003)

目的 糖尿病上调肝脏CYP1A2的功能与表达，但机制尚未明确。本研究拟从脂肪酸角度，通过体外研究初步探索糖尿病上调肝脏CYP1A2功能与表达的作用机制。方法 通过测定CYP1A2底物非那西丁代谢水平考察肝细胞HepG2和Fa2N-4细胞上CYP1A2的酶活性，通过荧光实时定量PCR方法检测细胞上CYP1A2 mRNA表达水平。分别用糖尿病大鼠(Ⅰ型和Ⅱ型)和正常大鼠血清培养HepG2细胞48 h，考察细胞上CYP1A2的功能。在培养基中加入不同浓度的饱和脂肪酸(软脂酸和硬脂酸)和不饱和脂肪酸(油酸和亚油酸)培养HepG2和Fa2N-4细胞48 h，测定细胞上CYP1A2的功能与表达。结果 Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病大鼠血清培养的HepG2细胞上CYP1A2酶活性明显增高。高浓度的脂肪酸均可增加2种细胞上CYP1A2功能与表达。结论 糖尿病状态下脂肪酸浓度的异常变化可能是影响肝脏CYP1A2功能与表达上调的原因之一，本研究为进一步探索糖尿病状态下肝脏CYP1A2改变机制提供了一定的基础。

糖尿病；脂肪酸；HepG2细胞；Fa2N-4细胞；CYP1A2功能；CYP1A2 mRNA表达

糖尿病状态下，某些CYP450酶亚型的功能与表达水平发生变化，导致其底物药物的药代动力学发生相应的改变，从而影响药物疗效或导致不良反应的发生[1-2]。CYP1A2是CYP450家族的重要成员之一，主要在肝脏表达，参与多种内源性底物和药物的代谢，以及多种前致癌物的激活与灭活，具有重要的药理学和毒理学意义。有文献报道，化学诱导的糖尿病大鼠肝脏中CYP1A2的蛋白表达和mRNA水平与对照组相比均明显增加[3-5]，从而影响了CYP1A2的底物如茶碱、氨基比林等药物的药代动力学，使得AUC下降，清除加快，同时其代谢物水平也发生改变。糖尿病对肝脏CYP1A2的影响同样在糖尿病患者中发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者服用安替比林和茶碱等药物后，清除率均有所增加[6-7]。

糖尿病上调肝脏CYP1A2的功能与表达，然而其作用机制尚未明确。糖尿病状态下，体内激素分泌及代谢功能紊乱，很多指标如胰岛素、葡萄糖、脂肪酸等水平都发生明显改变。有研究显示，脂肪酸对代谢酶的功能或表达产生影响。长期给予大鼠食用不饱和脂肪酸可增加大鼠肝脏CYP1A2 mRNA表达水平和酶活性[8]。然而，体外微粒体实验显示，不饱和脂肪酸抑制CYP1A2的酶活性，而饱和脂肪酸对其无影响[9]。在体研究受到多种因素的干扰，较难明确某种单独因素的影响，而体外细胞实验可以相对减少其他因素的影响。我们前期研究发现，脂肪酸可诱导体外培养的肝细胞上CYP3A酶活性与表达[10]，然而，在体外肝细胞上研究脂肪酸对CYP1A2功能与表达的影响，目前国内外相关报道较少。因此，本研究通过体外考察脂肪酸对肝细胞上CYP1A2功能与表达的影响，初步探索糖尿病状态下肝脏CYP1A2的变化机制。

1 材料与方法

1.1 仪器 超净工作台(美国Thermo公司)；灭菌锅(上海医用原子核仪器厂)；Milli-Q Gradient A10超纯水机(美国Millipore公司)；万分之一和十万分之一电子天平(日本Shimadzu)；台式冷冻高速离心机(德国Eppendorf公司)；GENIE VORTEX-2涡旋混匀装置(美国Scientific Industries公司)；Synergy2荧光酶标仪、PowerWave X紫外/可见光酶标仪(美国Bio-tek公司)；超声破碎仪(日本三洋公司)；岛津高效液相色谱仪：SCL-10A系统控制器，SIL-10AD vp自动进样器，LC-10AT 泵，CTO-10A柱温箱，RF-10A XL荧光检测器；HW-2000色谱工作站2.12版(南京千谱软件有限公司)。

1.2 试剂 油酸(oleic acid，OA)、亚油酸(linoleic acid，LA)、软脂酸(palmitic acid，PA)、硬脂酸(stearic acid，SA)、胰岛素、链脲菌素(美国Sigma公司)；高糖DMEM培养基(美国Hyclone公司)；胎牛血清(PAA, Austria)；非必需氨基酸、胰蛋白酶消化液(型号25200，澳大利亚Gibco公司)；考马斯亮蓝G-250、MTT(美国Amersco公司)；无脂肪酸牛血清白蛋白(上海前尘生物科技有限公司)；MFE Support Medium F、MFE Plating Medium F (美国XenoTech公司)；Ⅰ型鼠尾胶原(型号354236，美国BD公司)；水为超纯水；甲醇和乙腈(美国Merck公司)；其他试剂均为国产分析纯。

1.3 动物 ♂ SD大鼠，体质量100～200 g，由上海斯莱克动物实验动物中心提供，许可证号：SCXK(沪)2012-0002。

1.4 细胞培养 HepG2细胞购自上海中科院细胞库。将细胞消化后，分散于T-75培养瓶中，用高糖DMEM培养基于37 ℃、含5% CO2(相对湿度90%)的环境中培养，2～3 d更换1次培养基。

超低温冷冻无限增殖化肝细胞Fa2N-4购自美国XenoTech公司。Fa2N-4细胞培养：24孔板中每孔加入4%的胶原溶液，培养箱中放置3～4 h后，吸出上层溶液换成PBS待用。细胞复苏后，混悬于MFE Plating Medium F 中，细胞计数后，将细胞悬液(0.67×109cells·L-1)点板至铺好胶的24孔板，每孔加入0.5 mL。在培养箱中培养3～6 h后，将MFE Plating Medium F吸出，换成MFE Supporting Medium F继续培养，并每隔24 h换液1次。Fa2N-4细胞点板后d 5加药，将药物溶解在MFE Supporting Medium F中，每24 h换液1次，诱导48 h后，测定酶活性和表达。

1.5 细胞中CYP1A2的活性测定 将CYP1A2的底物药物非那西丁与细胞共孵育，通过测定其代谢物对乙酰氨基酚的生成量来考察CYP1A2的活性。首先，对非那西丁在本实验所用HepG2细胞上代谢的时间依赖性和浓度依赖性进行考察。每孔细胞用1 mL 的HBSS溶液在37 ℃下温孵15 min，除去细胞表面杂质。吸去HBSS溶液后，每孔加入含非那西丁500 μmol·L-1的HBSS液1 mL，在37 ℃下分别温孵30、60、120、240、300 min。或者每孔分别加入含非那西丁20、50、100、200、500 μmol·L-1的HBSS溶液1 mL，37 ℃温孵120 min。吸出HBSS温孵液，测定生成的代谢物含量。每孔加入1 mL超纯水，反复冻融3次，超声破碎细胞，通过考马斯亮蓝法测定细胞中蛋白含量。

细胞样品处理：取500 μL温孵液，加入1 mL乙酸乙酯，涡旋振荡3 min，离心(8 000 r·min-1, 10 min), 取上层800 μL，真空挥干，100 μL流动相复溶，离心(20 000 r·min-1, 10 min)，取上清进样。HPLC条件[11-12]：色谱柱为C18柱(Phenomenex, 150 mm×4.6 mm, 5 μm)；检测波长: 254 nm；灵敏度0.01 AUFS；柱温40 ℃；流动相为甲醇 ∶水(30 ∶70)，流速1 mL·min-1；进样量 20 μL。

1.6 细胞中CYP1A2 mRNA的表达 使用荧光染料SYBR GreenⅠ进行定量PCR分析。CYP1A2和β-actin的引物序列分别为：CYP1A2 forward：5′-CCCAGAATGCCCTCAACACC-3′，CYP1A2 reverse：5′-CCTTAGCCTCCTTGCTCACA-3′；β-actin forward：5′-CAGTCGGTTGGAGCGAGCAT-3′， β-actin reverse：5′-GGACTTCCTGTAACAACGCATCT-3′。qPCR结果根据文献[13]计算。

1.7 糖尿病大鼠模型的建立 Ⅰ型糖尿病大鼠模型：♂ SD大鼠，体质量180～200 g。腹腔注射大剂量STZ(65 mg·kg-1)诱导Ⅰ型糖尿病大鼠[14]。7 d后，用葡萄糖试剂盒测定大鼠的空腹血糖，空腹血糖高于11.1 mmol·L-1的大鼠选入糖尿病模型组，对照组和糖尿病组大鼠再同时饲养4周，收集血清。Ⅱ型糖尿病大鼠模型：♂ SD大鼠，体质量100～110 g，腹腔注射小剂量STZ(35 mg·kg-1)结合高脂饮食诱导Ⅱ型糖尿病大鼠[15]，造模确认成功后第4周收集血清。

1.8 糖尿病大鼠血清对HepG2细胞上CYP1A2功能的影响 取造模成功的糖尿病大鼠血清和对照组正常大鼠血清。将血清于56℃灭活30 min，并用0.22 μm滤膜过滤除菌，分别用灭活除菌后的100%糖尿病大鼠血清和100%对照大鼠血清培养融合成单层的HepG2细胞，培养48 h后，测定HepG2细胞上CYP1A2的功能。

1.9 脂肪酸对细胞上CYP1A2功能和表达的影响 将HepG2细胞传代于24孔板中，待细胞长满至80%左右时将其分组，分别用正常培养基和加入100、200 μmol·L-1的OA、LA、PA和SA的培养基培养48 h后，对细胞上CYP1A2的功能或表达进行检测。Fa2N-4细胞点板后d 5，分别用正常培养基和含200 μmol·L-1的OA、LA、PA和SA的培养基培养48 h后，对细胞上CYP1A2的功能或表达进行检测。

2 结果

2.1 非那西丁在HepG2细胞上的代谢 非那西丁在HepG2细胞中可生成代谢物对乙酰氨基酚。如Fig 1所示，随着孵育时间和底物浓度的增加，代谢物的生成也逐渐增加。通过非那西丁的浓度依赖性和时间依赖性代谢实验，说明本实验中所用的酶活性测定方法是可行的。对下述细胞上CYP1A2活性测定实验，选择500 μmol·L-1底物浓度，孵育时间2 h。

Fig 1 Metabolism of phenacetin in HepG2 cells

A:Time-dependent metabolism;B:Concentration-dependent metabolism

2.2 糖尿病血清对细胞上CYP1A2功能的影响 用 STZ 造模成功的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病大鼠血清培养HepG2细胞，对照组用正常大鼠血清培养细胞，48 h后，通过非那西丁的代谢物生成考察CYP1A2的功能。结果显示，用糖尿病大鼠血清培养的HepG2细胞中非那西丁的代谢明显增加(Fig 2)。与正常大鼠血清培养的HepG2细胞相比，Ⅰ型糖尿病大鼠血清培养的细胞上对乙酰氨基酚的生成速率增加50%(Fig 2A)，Ⅱ型糖尿病大鼠血清培养的细胞上对乙酰氨基酚的生成速率增加了277%(Fig 2B)。表明糖尿病大鼠血清培养的HepG2细胞上CYP1A2的功能增强。

Fig 2 Effect of serum from diabetic rats

A:Serum of type 1 diabetes;B:Serum of type 2 diabetes.**P<0.01vsCon

2.3 脂肪酸对HepG2细胞上CYP1A2功能与表达的影响 将不同浓度的脂肪酸，包括饱和脂肪酸PA和SA，以及不饱和脂肪酸OA和LA，与HepG2细胞共培养48 h，考察脂肪酸对HepG2细胞上CYP1A2的功能的影响。结果显示，高浓度的脂肪酸均能浓度依赖性地增加对乙酰氨基酚的生成(Fig 3)。与对照组相比，200 μmol·L-1的PA、SA、OA和LA分别增加了HepG2细胞49%、92%、55%和24%的CYP1A2酶活性(Fig 3)。

qPCR结果显示(Fig 4)，2种脂肪酸OA和PA均能上调CYP1A2的mRNA水平。OA培养的HepG2细胞中CYP1A2的mRNA水平约为对照组的5.7倍，而PA培养的HepG2细胞中 CYP1A2的mRNA水平约为对照组的11.4倍。

2.4 脂肪酸对Fa2N-4细胞上CYP1A2功能与表达的影响 在另外一种肝细胞Fa2N-4上考察脂肪酸对 CYP1A2的影响。结果与HepG2细胞类似，4种脂肪酸OA、LA、PA、SA均能不同程度增加CYP1A2的活性(Fig 5)。200 μmol·L-1的OA、LA、PA、SA作用于Fa2N-4细胞48 h后，对乙酰氨基酚的生成与对照组相比分别增加了47%、35%、15%、25%。

Fig 3 Effects of fatty acids on CYP1A2 activity in HepG2 cells

A:Oleic acid;B:Linoleic acid;C:Palmitic acid;D:Stearic acid.*P<0.05，**P<0.01vsCon

Fig 4 Effects of fatty acids on CYP1A2

*P<0.05vsCon

Fig 5 Effects of fatty acids on CYP1A2 activity in Fa2N-4 cells

*P<0.05，**P<0.01vsCon

qPCR结果显示(Fig 6)，4种脂肪酸OA、LA、PA、SA也均能上调Fa2N-4 细胞CYP1A2的mRNA水平。

3 讨论

糖尿病动物和糖尿病患者肝脏CYP1A2功能与表达水平均明显增高，机制尚不明确。糖尿病状态下，体内激素分泌及代谢功能均发生紊乱，影响代谢酶的因素较多，因此很难在体研究单一因素对代谢酶的影响。有多篇文献报道，可通过用糖尿病血清培养离体细胞，如内皮细胞、胚胎细胞等，体外模拟糖尿病环境，研究糖尿病对细胞的影响[16-17]，故本研究尝试将肝细胞与糖尿病血清共培养，并在体外细胞水平上研究糖尿病影响肝细胞上CYP1A2的作用机制。结果发现，糖尿病血清培养的HepG2细胞上CYP1A2的功能明显增加，与在体实验结果一致。

Fig 6 Effects of fatty acids on CYP1A2 mRNA expression in Fa2N-4 cells

*P<0.05，**P<0.01vsCon

与正常血清相比，糖尿病血清中很多指标，如胰岛素、葡萄糖、脂肪酸等水平均发生明显变化。链脲菌素诱导的糖尿病大鼠血清中脂肪酸水平明显增加，其中OA、LA、PA和SA在Ⅰ型糖尿病大鼠血清中的浓度分别为正常大鼠的4.5倍、3.5倍、2.4倍、3.5倍[10]。此外，各脂肪酸在Ⅱ型糖尿病大鼠血清中的总量是正常大鼠的3.0倍[18]。前期研究结果提示脂肪酸可诱导肝细胞上CYP3A酶活性和表达，因此，在本研究中我们考察脂肪酸对肝细胞上CYP1A2的影响。结果发现脂肪酸，无论是饱和脂肪酸还是不饱和脂肪酸，均可增加人肝癌细胞HepG2上CYP1A2的活性与表达，同时，该结果也在另一种人永生化肝细胞Fa2N-4上得到了进一步的验证。

CYP1A2酶活性或表达在伴有脂质代谢紊乱的疾病状态下均发生改变(如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等)[19-20]。很多在体和离体的研究也表明，脂质代谢紊乱对CYP1A2的功能表达具有一定影响。有研究显示，大鼠长期食用二十碳五烯酸以及二十二碳六烯酸，肝脏CYP1A2 mRNA表达水平和酶活性增加[8]。高酮体血症大鼠肝脏CYP1A2明显增加[21]。然而，体外研究显示出相反的结果，5种不饱和脂肪酸，亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸均可抑制肝微粒体中CYP1A2的酶活性，而饱和脂肪酸软脂酸和硬脂酸对CYP1A2的酶活性无影响[9]。人原代肝细胞暴露在高浓度(1、2 mmol·L-1)的脂肪酸(油酸和软脂酸2 ∶1混合)14 h后，CYP1A2的活性和mRNA表达明显降低[22]。而本研究的结果与在体研究的结果是一致的，这可能是由于脂肪酸浓度和共培养时间不同所导致。高浓度的脂肪酸会使细胞中的脂质聚集并导致细胞凋亡，故无法长时间与细胞共培养。然而，疾病引起的脂质紊乱对肝细胞上功能蛋白的调节是一个长期的过程，这提示选择合适的脂肪酸浓度和培养时间，是体外模拟疾病状态及研究脂肪酸对细胞影响所需关注的问题之一。有文献报道，脂肪酸影响转录因子水平[23]，而后者也是调控CYP450酶的重要因素之一，脂肪酸对CYP1A2功能和表达的影响是否是通过以上通路或由相关信号通路介导的，还有待进一步深入研究。

本研究在体外细胞水平上对糖尿病状态下肝脏CYP1A2变化机制进行了初步探索，发现脂肪酸浓度的异常变化可能是影响肝脏CYP1A2的功能和表达改变的部分原因，为进一步探索糖尿病状态下肝脏CYP1A2改变机制的研究提供了一定的基础。

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Fatty acid participates in up-regulation of diabetes on function and expression of CYP1A2

HU Nan, JIANG Yan, HAN Rui, QIAN Qing, ZOU Su-lan

(DeptofPharmacy,theFirstPeople′sHospitalofChangzhou,ChangzhouJiangsu213003,China)

Aim To investigate the mechanism of diabetes changing the hepatic CYP1A2 throughinvitrocell culture study.Methods The function of CYP1A2 in HepG2 and Fa2N-4 cells were evaluated by determining the level of phenacetin metabolism, and the mRNA expression of CYP1A2 in cells was detected by real time PCR. HepG2 cells were co-cultured with serum of diabetic rats(type 1 and type 2) and normal rats, then the CYP1A2 function in cells were evaluated. Then, the HepG2 and Fa2N-4 cells were co-cultured with a series of concentrations of saturated (including palmitic acid and stearic acid) and unsaturated fatty acids(including oleic acid and linoleic acid) for 48 h, and the function and expression of CYP1A2 in the cells were compared.Results It was found that the activities of CYP1A2 were higher in cells incubated with diabetic serum of both type. All high concentration of fatty acids could increase the function and expression of CYP1A2 in both HepG2 and Fa2N-4 cells.Conclusion It is speculated that the abnormal level of fatty acids under diabetic state might be part of the reasons why diabetes change the hepatic CYP1A2, which provides the basis for future study.

diabetes；fatty acids；HepG2；Fa2N-4；CYP1A2 function；CYP1A2 mRNA expression

时间：2017-1-13 11:38:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170113.1138.040.html

2016-10-25,

2016-11-26

国家自然科学基金青年基金(No 81503136)；常州市卫生人才培养工程(No 2016CZBJ010)

胡 楠(1986-)，女，博士，主管药师，研究方向：药物代谢动力学和临床药学，E-mail:hn_324@163.com; 邹素兰(1966-)，女，主任药师，研究方向：临床药学，通讯作者，E-mail:zsl661104@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.02.020

A

1001-1978(2017)02-0249-06

R-332；R322.47；R345.99；R587.1；R977.3