薯蓣皂苷现代药理学研究进展

王淑荣,凌 霜,张庆光,许锦文

(上海中医药大学交叉科学研究院, 上海 201203)

薯蓣皂苷现代药理学研究进展

王淑荣,凌 霜,张庆光,许锦文

(上海中医药大学交叉科学研究院, 上海 201203)

薯蓣皂苷是薯蓣科植物中的主要成分。传统中医学认为，薯蓣具有祛痰、消食利水、舒筋活血、截疟等功效。现代药理学研究显示薯蓣皂苷有众多药理学作用，特别在抗肿瘤作用方面研究甚多。许多研究也显示薯蓣皂苷具有改善动脉粥样硬化症状和保护血管内皮功能、减少心脑肾的缺血/再灌注损伤、降低血糖、抑制肝脏纤维化、改善更年期的骨质疏松、缓解类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎病症、拮抗病菌和病毒活性。该文就薯蓣皂苷的现代药理学研究进展，综述近年的研究报道。

薯蓣皂苷；抗癌；心血管疾病；肝纤维化；缺血/再灌注损伤；骨质疏松；抗炎

皂苷是一类在自然界广泛存在的糖缀合物，非极性三萜或类固醇苷骨架可以连接一个或多个糖链。这些同时具有亲水性和亲油性的皂苷是众多中药材的药理活性的所在，如人参、甘草、薯蓣、黄芪、柴胡、远志、桔梗、知母等皂苷。这些皂苷在血液系统、心脑血管系统、神经系统、免疫系统、物质代谢系统方面有多样的生理活性，也有抗炎、抗衰老、抗肿瘤等效果。

薯蓣在中医学上归脾、肺、肾经，具有祛痰、消食利水、舒筋活血、截疟等功效。薯蓣皂苷(dioscin)是薯蓣科植物中的主要成分，如穿龙薯蓣(DioscoreanipponicaMakino)、盾叶薯蓣(DioscoreazingiberensisC.H. Wright)、黄山药薯蓣(DioscoreapanthaicaPrain et Burk)等。现代药理学研究显示薯蓣皂苷有众多药理学作用，特别在抗肿瘤作用方面研究甚多。此外，许多研究也显示薯蓣皂苷具有改善动脉粥样硬化症状和保护血管内皮功能、减少心脑肾的缺血/再灌注(I/R)损伤、降低血糖、抑制肝脏纤维化、改善更年期的骨质疏松、缓解类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎病症、拮抗病菌和病毒活性。

1 抗肿瘤作用

薯蓣皂苷对多种肿瘤瘤株增殖具有抑制作用，通过诱导细胞周期阻滞、DNA损伤和激活线粒体信号通路，从而发挥抗癌的作用。薯蓣皂苷能以剂量依赖的方式诱导caspase-3和caspase-9依赖的细胞凋亡，如肺癌细胞A549、NCI-H446和NCI-H460[1]，胃癌细胞MGC-803[2]，肝癌细胞Huh7[3]，宫颈癌细胞HeLa和SiHa[4]，喉癌细胞Hep-2和TU212[5]，胶质瘤细胞C6[6]。薯蓣皂苷导致细胞色素C从线粒体释放到细胞质中，诱导S期阻滞，增加活性氧(ROS)的水平[4-5]，如宫颈癌和喉癌细胞。用薯蓣皂苷处理也引起癌细胞的自噬，如肝癌细胞Huh7[3]和肺癌细胞A549、H1299[7]。

用薯蓣皂苷处理肝癌细胞Huh7时，可激活ERK1/2信号通路[3]。薯蓣皂苷作用于A549、NCI-H446、NCI-H460肺癌细胞和HeLa、SiHa宫颈癌细胞时，Bcl-2和Bcl-xl的表达明显下调，Bax、Bak和Bid的表达明显上调[1, 4]。薯蓣皂苷作用于MGC-803胃癌细胞时，可明显上调GALR-2和RBM-3的水平，并下调CAP-1、Tribbles-2和CliC-3的水平[2]。薯蓣皂苷处理喉癌细胞Hep-2和TU212时，可明显下调Bcl-2、磷酸化ERK、CDK2和细胞周期蛋白A的水平，上调磷酸化JNK、磷酸化p38、Bax、 p53的水平[6]。此外，薯蓣皂苷诱导的人髓性白血病HL-60细胞凋亡是通过由p38 MAPK和JNK活化的、caspase依赖的线粒体死亡途径而完成的，且呈剂量依赖性[8]。

薯蓣皂苷以时间和浓度依赖的方式，明显抑制人LNCaP前列腺癌细胞的生长能力，这可能与caspase-3和Bcl-2蛋白家族相关的凋亡途径有关[9]。活性氧的产生在薯蓣皂苷介导的人食道癌细胞Kyse510凋亡中至关重要，可能与PRDX1和PRDX6的下调有关[10]。薯蓣皂苷通过下调c-FLIPL和Bcl-2，可增强TRAIL诱导的人Caki肾癌细胞凋亡[11]。

薯蓣皂苷可诱导乳腺癌细胞呈剂量依赖性的死亡。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，薯蓣皂苷诱导的细胞死亡是通过凋亡诱导因子(AIF)促进caspase非依赖性途径，以及下调抗凋亡蛋白Bcl-2、cIAP1、cIAP2-1和Mcl-1实现的[12]。此外，薯蓣皂苷可增强MDA-MB-231细胞GATA3的表达，使DNMT3A、TET2、TET3、ZFPM2和E-cad的mRNA表达上升，而TET1、VIM和MMP-9 mRNA表达明显下降[13]。通过C26结肠癌Balb/c小鼠模型，发现薯蓣皂苷能抑制C26肿瘤生长和体内血管生成。薯蓣皂苷也可抑制C26细胞、人永生内皮样细胞株EA.hy926、原代培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖，且对HUVEC最敏感，机制为抑制由VEGFR2信号通路以及Akt/ MAPK通路诱导的血管生成[14]。

2 心血管系统作用

2.1 抗动脉粥样硬化 Pan等[15]研究表明，基隆山药对降低血清胆固醇水平、减少脂肪肝和主动脉脂纹效果良好，且能明显激活AMPK和失活ACC。薯蓣皂苷是基隆山药的主要活性成分。

2.2 保护内皮细胞功能 Wu等[16]研究发现，薯蓣皂苷通过降低VCAM-1和ICAM-1的表达，减少单核细胞对TNF-α处理的HUVECs的黏附。在TNF-α处理的 HUVECs和巨噬细胞中，薯蓣皂苷通过抑制NF-κB信号通路和内皮素(ET)的表达发挥抗炎作用。另有研究表明，薯蓣皂苷能明显抑制血管内皮细胞(EC)的凋亡率，降低ET的分泌浓度；提高 EC存活率、内皮产生的NO的浓度和eNOS蛋白表达水平。并且，eNOS蛋白的表达呈现薯蓣皂苷剂量依赖性。这些表明薯蓣皂苷可能通过减少 ET 的合成与分泌，提高eNOS的表达，使NO的合成与释放增加，从而对氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL) 诱导血管内皮细胞凋亡起到保护作用[17]。

2.3 抗血栓作用 Li等[18]从盾叶薯蓣根茎中提取总甾体皂苷(TSS)，建立下腔静脉结扎血栓大鼠模型和肺血栓小鼠模型，并灌胃TSS 1-2周。在大鼠体内，TSS可以抑制血小板聚集(PAG)和血栓形成，并以剂量依赖的方式延长凝血酶时间、凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间。在小鼠体内，可延长出血时间和凝血时间。这表明，TSS可以通过提高抗凝血活性和抑制PAG，抑制血栓形成，从而发挥抗血栓作用。

2.4 抗冠心病和心绞痛 王新占[19]抽取160例冠心病心绞痛患者，随机分为薯蓣皂苷片组、常规治疗组，各80例。临床观察表明，薯蓣皂苷片对心绞痛症状的疗效总有效率为90%，对心电图的改善效率为65%，均优于常规治疗组。治疗过程中，患者无不良反应。薯蓣皂苷片既能增加冠状动脉血流量、降低血脂及血液黏稠度、改善微循环,又能减轻心脏负荷、减少心肌耗氧量,从而改善心肌缺血,达到预防和治疗冠心病的目的[20]。

2.5 抗心力衰竭 韩钰等[21]研究发现，低、中浓度的薯蓣皂苷可增加左心室收缩压和左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，表现为正性肌力作用，机制为薯蓣皂苷通过增加胞内 Ca2+浓度产生正性肌力作用，还能改善舒张功能。另有报道，薯蓣皂苷可抑制I/R诱导的H9c2心肌细胞凋亡、细胞色素C从线粒体到胞质的释放及LDH的释放；降低Bax的mRNA表达，升高Bcl-2的 mRNA表达。它还能防止I/R引起的线粒体膜电位损耗，升高SOD的表达，减少细胞内ROS和丙二醛的水平。薯蓣皂苷通过减弱氧化应激，调节线粒体凋亡途径，保护H9c2心肌细胞免受I/R的损伤[22]。

3 保肝作用

薯蓣皂苷能有效抑制HSC-T6、LX-2和原代大鼠肝星状细胞(HSC)的细胞活力，而肝细胞不受影响。体外实验表明，薯蓣皂苷可明显增加PPAR-C的表达，降低α-SMA、TGF-β1、COL1A1、COL3A1的表达，抑制HSCs的活化并诱导其凋亡。体内实验中，薯蓣皂苷可明显降低肝纤维化大鼠的羟脯氨酸、层黏连蛋白、α-SMA、TGF-β1、COL1A1 和COL3A1的水平，通过减弱氧化应激和炎症反应起到保肝的作用。通过调节TGF-β1/Smad、Wnt/β-catenin、MAPK和线粒体信号传导途径起到抗纤维化的作用[23]。薯蓣皂苷还对酒精性肝损伤具有良好的保护作用，而这种保护作用是通过降低氧化应激、炎性细胞因子的产生、细胞凋亡和肝脏脂肪变性完成的[24]。此外，薯蓣皂苷对肝内胆汁淤积有治疗作用，通过恢复部分的肝脏转运表达和功能，减轻肝损伤，改善胆汁淤积。这种治疗作用可能与上调Oatps、Mrp2和Bsep的表达，激活FXR有关[25]。

4 对缺血损伤的保护作用

4.1 对脑缺血损伤的保护作用 Tao等[26]研究表明，通过体外氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型和体内大脑中动脉闭塞模型并给予薯蓣皂苷，发现薯蓣皂苷可明显保护PC12细胞和大脑皮质神经元，防止脑I/R的损伤，且HMGB-1和TLR4表达下降。薯蓣皂苷可阻断TLR4/MyD88/TRAF6信号通路，抑制NF-κB和AP-1的转录活性，抑制MAPK和STAT3的磷酸化及促炎症细胞因子的反应，抑制HMGB-1/TLR4信号通路，上调抗炎因子的表达，表现出高效的神经保护作用。

4.2 对心脏缺血损伤的保护作用 薯蓣皂苷能有效抑制缺氧/复氧(A/R)导致的乳鼠心肌细胞的凋亡，其治疗作用可能与减轻细胞内钙超载,抑制受损心肌细胞NO升高,减轻过量NO的细胞毒性作用有关[27]。造大鼠心肌I/R模型，用薯蓣皂苷治疗，发现薯蓣皂苷可降低CK活性,减少MDA含量,升高SOD活性，也可使心肌线粒体的Mn-SOD表达升高,说明心肌缺血后自由基水平升高，由于氧化应激线粒体抗氧化酶活性增加。薯蓣皂苷还能降低CD62p、CD63以及PAF的表达，从而抑制血小板活化，减少血栓形成，保护心肌[28-29]。

4.3 对肾缺血损伤的保护作用 Qi等[30]在NRK-52E和HK-2细胞中建立肾脏A/R的模型，并提前给予薯蓣皂苷或空白试剂。发现薯蓣皂苷可明显降低血清中尿素氮和肌酐的水平，减弱细胞损伤。机制研究表明，薯蓣皂苷可明显增加HSP70的水平，降低TLR4、MyD88、TRAF6、COX-2、JNK、ERK 和p38 MAPK磷酸化的水平，抑制NF-κB和HMGB1的核易位，降低IL-1β、IL-6、TNF-α、ICAM-1 和IFN-γ 的mRNA水平，还可明显下调TLR4信号通路。因此，薯蓣皂苷通过上调HSP70、抑制TLR4/ MyD88信号通路，对肾缺血损伤发挥有效的治疗作用。

5 降血糖作用

陈硕等[31]将160例老年2型糖尿病患者随机分为治疗组与对照组各80例，两组都给予中效胰岛素治疗，此外，治疗组联合用薯蓣皂苷治疗，治疗时长均为4周。结果表明，两组的胰岛素用量和血糖达标时间对比差异无显著性。治疗后两组空腹血糖、餐后2 h血糖与糖化血红蛋白值均呈明显下降的趋势，且治疗组明显低于对照组。治疗期间，治疗组的低血糖发生率(8.8%)明显低于对照组低血糖发生率(10%)。因此，中效胰岛素联合薯蓣皂苷治疗老年 2 型糖尿病更能有效降低血糖，安全性好，其作用可能与降低糖化血红蛋白形成有关。此外，有研究表明，山药根茎和穿龙薯蓣对糖尿病神经病变也有良好的治疗效果[32]。

6 抗骨质疏松作用

薯蓣皂苷可促进成骨细胞增殖和抑制破骨细胞形成。研究表明，薯蓣皂苷处理MC3T3-E1细胞后，ER-α、ER-β、Lrp5、β-catenin和Bcl-2蛋白表达均增加，OPG/RANKL的比值增加，且是依赖于LRP5途径，从而促进成骨细胞增殖。薯蓣皂苷还可明显增加MC3T3-E1细胞的活力和ALP的水平，降低RANKL诱导的TRAP阳性多核细胞的数量，使COL1A2、ALP和OC的表达水平升高，表明薯蓣皂苷可促进成骨细胞增殖并抑制破骨细胞形成。薯蓣皂苷可明显改善ALP、StrACP、OC、DPD/Cr、HOP/Cr、骨密度等生化指标，通过下调RANKL诱导的TRAF6及其下游信号分子MAPKs、Akt、NF-κB、AP-1、组织蛋白酶K和NFATc1来抑制破骨细胞形成[33-34]。

7 抗病毒和抗真菌作用

薯蓣皂苷不仅能阻止腺病毒感染的初始阶段，也能影响宿主细胞对病毒感染的反应。薯蓣皂苷处理293细胞后，腺病毒受体(CAR)的mRNA表达下降，并且薯蓣皂苷能通过下调表面腺病毒受体的表达水平来抑制腺病毒感染。与腺病毒不同，只有当293细胞被薯蓣皂苷预处理后，水泡性口炎病毒(VSV)的感染性才能被抑制。此外，薯蓣皂苷还可以降低HepG2 2.215 细胞中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎E抗原(HBeAg)的分泌，表明它有抗乙型肝炎病毒(HBV)的潜力[35]。

薯蓣皂苷有明显的抗真菌活性。研究表明，薯蓣皂苷侵入白色念珠菌细胞膜之后，可以扰乱细胞膜电位，破坏膜结构，引起细胞形态变化，减小细胞尺寸，最终导致细胞死亡[36]。

8 抗氧化与抗衰老作用

有研究报道，用D-半乳糖复制亚急性衰老小鼠模型,并给予薯蓣皂苷6周，经测定发现，薯蓣皂苷能明显提高衰老小鼠血清、肝脏和脑组织中的SOD、GSH-Px的活性,并降低丙二醛(MDA)含量。说明薯蓣皂苷可提高抗氧化酶活性、清除自由基、减少过氧化脂质生成,降低过氧化产物的产生,防止自由基及其过氧化产物对正常组织器官的损害,从而起到延缓衰老的作用[37]。此外，薯蓣皂苷能明显升高高糖环境下衰老的内皮细胞内NO 的水平,降低ROS的水平,使细胞内ERK、ICAM-1、VCAM-1的表达明显下降。显示出其抗内皮细胞衰老的作用。该作用是通过升高细胞内NO的水平，降低细胞内氧化应激水平，抑制炎症因子的表达而发挥作用的[38]。

9 抗炎作用

9.1 抗类风湿性关节炎 以薯蓣皂苷含药血清处理类风湿性关节炎RSC-364细胞，可使NF-κB p65减少，I-κB mRNA表达增加，I-κB-NR1表达增加。提示，薯蓣皂苷含药血清可能通过调控I-κB来抑制转录因子NF-κB p65的产生，进而激活NF-κB信号通路[39]。此外，薯蓣皂苷可抑制胶原性关节炎(CIA)大鼠的足趾肿胀，降低大鼠胸腺指数，明显降低 NF-κB p65 亚基和 COX-2 的水平，降低足爪 TNF-α 及PGE2含量，对关节炎大鼠有明显的治疗作用[40]。另有研究表明[41]，穿山龙通过SDF-1/CXCR4和p38 MAPK通路对大鼠痛风性关节炎有一定的治疗效果，而薯蓣皂苷是其主要活性成分。

9.2 溃疡性结肠炎 李季委等[42]将23 例老年慢性溃疡性结肠炎患者随机分为 2 组，治疗组 13 例，对照组 10 例。治疗组口服薯蓣皂苷片，对照组口服柳氮磺胺吡啶。经过1个疗程的治疗，总有效率 82.6%，仅对照组出现1例不良反应。薯蓣皂苷治疗老年慢性溃疡性结肠炎的机制目前尚不清楚，可能与其抗炎、脱敏作用有关。

9.3 抗脂多糖诱导的炎症 Qi等[43]用脂多糖(LPS)处理NRK-52E 、HK-2 细胞以及大鼠和小鼠以建立炎症模型。结果表明，薯蓣皂苷通过降低血中尿素氮、肌酐水平和逆转氧化应激来抑制肾损伤，薯蓣皂苷明显上调microRNA let-7i的水平，致使TLR4表达抑制；明显下调MyD88、NOX1和裂解的caspase-8/3的水平，抑制NF-κB核易位及PI3K、Akt的磷酸化，升高SOD2水平，降低IL-1β、IL-6、MIP-1α、Fas和FasL的mRNA表达。因此，薯蓣皂苷是通过调节microRNA let-7i/TLR4/MyD88信号通路，进而抑制炎症、氧化应激和细胞凋亡，发挥对LPS诱导的炎性肾损伤的保护作用。

10 小结

综上所述，如Tab 1所示，薯蓣皂苷有广泛的药理学作用，如抗肿瘤作用、对心血管系统的作用、降血糖、保肝、缺血损伤保护、抗骨质疏松、抗菌抗病毒、改善结肠平滑肌功能、抗衰老、抗类风湿性关节炎等。盾叶薯蓣、穿龙薯蓣、黄山药薯蓣等植物富含薯蓣皂苷，其中又以盾叶薯蓣含量最高，根茎部含量最高可达到16%左右[44]。目前，薯蓣科植物由来的中成药有盾叶冠心宁片、维奥欣、地奥心血康多种，报道均显示有改善冠状动脉供血不足的能力，在治疗冠心病和心绞痛方面有广泛的临床应用。另外，也有报道称富含薯蓣皂苷的提取物也具有降低血脂、活血化瘀、行气止痛、养血安神的功效，对改善胸痹、气滞血瘀型心痛有良好的效果。

Tab 1 Pharmacological effects of dioscin

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Advance on the pharmacological research of dioscin

WANG Shu-rong, LING Shuang, ZHANG Qing-guang, XU Jin-wen

(InstituteofInterdisciplinaryResearchComplex,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China)

Dioscin is the main ingredient ofDioscorea, a traditional medical herb. Traditional theory of Chinese medicine believes thatDioscoreahas effects of clearing lung, digesting food, diuresis, improving blood circulation, relaxing muscles and stopping attack of malaria. Pharmacological studies have shown that dioscin has many pharmacological effects, particularly the anti-tumor effect. Many studies have also shown dioscin improves symptoms of atherosclerosis and protects blood vessel endothelium, reduces ischemia-reperfusion injury of heart, brain and kidney, lowers blood sugar, inhibits hepatic fibrosis, improves menopausal osteoporosis, relieves rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and other inflammatory disorders, and possesses anti-bacterial and anti-viral activity. This article focuses on the progress of the modern pharmacological study of dioscin, and reports its advances in recent years.

dioscin; anti-cancer; cardiovascular disease; liver fibrosis; ischemia/reperfusion injury；osteoporosis；anti-inflammation

时间：2017-1-13 11:38:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170113.1138.008.html

2016-11-11，

2016-12-14

上海市教委085项目高等教育内涵建设基金资助项目(No 085ZY1202)

王淑荣(1988-)，女，硕士生，研究方向：心血管中药药理学，Tel：021-51322534，E-mail: wshurong198809@163.com； 许锦文(1959-),男，博士，研究员，博士生导师，研究方向：心血管药理学，通讯作者，Tel：021-51322532，E-mail：jinwen.xu88@gmail.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.02.004

A

1001-1978(2017)02-0161-06

R-05；R282.71；R284.1；R285