调节性坏死：认识和防治损伤相关性疾病的新途径

王诗婧，彭 军

(中南大学湘雅药学院药理学系，湖南 长沙 410078)

调节性坏死：认识和防治损伤相关性疾病的新途径

王诗婧，彭 军

(中南大学湘雅药学院药理学系，湖南 长沙 410078)

坏死也受到信号通路严密调控，称为调节性坏死，包括程序性坏死 (necroptosis)、铁坏死(ferroptosis)、parthanatos和亲环素D(CypD)依赖的坏死等，它们与损伤相关性疾病如缺血性心脏病、脑卒中、神经退行性疾病等的发生、发展和预后密切相关。阐明各种调节性坏死的信号传导途径和调控机制，对于寻找损伤相关性疾病的防治药物和指导临床治疗具有深远意义。

调节性坏死；程序性坏死；铁坏死；parthanatos；亲环素D；环孢菌素；坏死样凋亡

凋亡和坏死是细胞死亡的两种主要形式，与损伤相关性疾病如缺血性心脏病、脑卒中等的发生、发展和预后密切相关。传统观点认为，凋亡是一种受到严密调控的主动死亡方式，称为程序性死亡，而坏死则是一种意外的、不受调控的被动死亡方式。然而，越来越多的研究表明，坏死其实也受到信号通路严密调控，称为调节性坏死。支持该观点的证据包括：① 坏死可出现在胚胎的发育阶段，参与维持组织稳态；②坏死可由配体和特异性受体介导；③坏死受基因、表观遗传学和药物因素所调节[1]。目前，已知的调节性坏死有程序性坏死、铁坏死(ferroptosis)、parthanatos和亲环素D(CypD)依赖的坏死等(Tab 1)。

1 程序性坏死

程序性坏死是一种受死亡信号调控，呈现坏死样结构特点的死亡方式，因此也称为坏死样凋亡(necroptosis)。程序性坏死受到多种基因调控，是有规律的细胞死亡方式，可被Necrostatin-1等抑制剂逆转[2]。该化合物能抑制质膜死亡受体介导的坏死，但对caspase依赖的凋亡没有抑制作用。

1.1 程序性坏死的信号通路 多种配体和受体能诱导和介导程序性坏死发生，最具代表性的是TNFRl介导的信号转导通路。TNF与TNFRl结合后，不同情况下细胞将面临生存、凋亡和程序性坏死3种不同命运，三者紧密相连。TNFR激活后，形成受体相关复合物I，由TNFR1、TNFR1相关死亡域(TNFR1-associated death domain，TRADD)、受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting serine/threonine kinase 1，RIPK1)、TNFR相关因子2(TNFR-associated factor 2，TRAF2)、细胞抑制凋亡蛋白1(cellular inhibitor of apoptosis protein 1，cIAP1)、cIAP2 和线性泛素链组装复合物(linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC)等组成。复合物I提供了一系列泛素化和去泛素化反应的平台来控制细胞生存信号和细胞死亡信号的转换[3]。RIPK1通过cIAP1和cIAP2泛素化，进一步招募其他的因子，如转化生长因子β的活化激酶[transforming growth factor-β(TGFβ)-activated kinase，TAK1]和TAK1连接蛋白2(TAK1-binding protein 2，TAB2)。LUBAC泛素化RIPK1则为招募NF-κB重要调节因子(NF-κB essential modulator，NEMO)和NF-κB激酶抑制剂复合物(inhibitor of the NF-κB kinase，IKK)创造了一个线性泛素化平台，激活RIPK1相关的生存模式，指向NF-κB和MAPK通路。

复合物I并不稳定，在翻译抑制剂放线菌酮存在或RIPK1缺失的情况下，复合物I在胞质内形成由TRADD、Fas相关死亡结构域蛋白(FAS-associated death domain，FADD)、RIPKl和caspase-8组成的复合物IIa，导致细胞进入经典的caspase依赖的凋亡信号通路。抑制或敲除cIAPs、TAK1，或敲除NEMO，或去泛素化酶A20和CYLD表达增加，负反馈作用于RIPKl，使K63去泛素化形成复合物IIb，包含RIPK1、RIPK3、FADD和caspase-8，则导致RIPK1依赖性的凋亡。

当RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)表达升高，caspase-8酶活性受到抑制或FADD缺失时，RIPK1和RIPK3通过同型相互作用结构域(RIP homotypic interaction motif，RHIM)结合及RIPK1和RIPK3磷酸化形成坏死小体[4]，启动细胞程序性坏死复合物IIc形成，最终导致程序性坏死[3]。

Tab 1 Similarties and differences between apoptosis, necroptosis, ferroptosis and CypD mediated necrosis

1.1.1 RIPKl RIPK1是一个能与TNFRl相互作用的蛋白因子，既能参与凋亡调节，也能参与程序性坏死调节[5]。RIPKl的N末端是激酶结构域，且激酶区会在丝氨酸/苏氨酸残基位点发生自身磷酸化；C末端为死亡结构域；N末端和C末端之间是一段中间区域，包含同型作用结构域。RIPKl的3个结构域具有不同的功能: 通过N末端的调控激活NF-κB信号途径使细胞存活；通过C末端的死亡结构域与TNFRl相互作用诱导凋亡；通过同型作用结构域与RIPK3形成坏死小体参与调节程序性坏死。

RIPKl泛素化水平决定细胞的生存与死亡。TNF-α处理后，RIPK1的K63作为IKK复合物的辅助因子与NEMO连接且激活NF-κB[6]。RIPKl多聚泛素化在TNFRl复合物中的位阻效应既阻碍了其与caspase-8连接，又抑制了坏死小体的形成[7]。泛素化的RIPKl，其K63泛素链能促进TAKl-TAB2-TAB3复合物形成，从而激活MAPK和NF-κB通路，促进细胞生存和炎症的发生。凋亡蛋白阻断剂cIAP可以维持RIPKl泛素化状态，从而阻断凋亡通路，使细胞沿着生存的方向发展。当cIAPl和cIAP2基因敲除或者存在Smac类似物时，RIPK1的K63泛素化状态受抑制，同时TNF诱导的NF-κB转位减少，细胞向凋亡和程序性坏死转变。敲除去泛素化酶CYLD和A20可以引起RIPKl泛素化，TNF诱导的Jurket细胞程序性坏死也减少，说明CYLD通过调节RIPKl泛素化水平影响程序性坏死的进程。

1.1.2 RIPK3 RIPK3具有RIP同型结构域，能与RIPKl结合，是细胞程序性坏死的重要分子开关：下调RIPK3可阻止细胞程序性坏死，但不影响细胞凋亡；RIPK3基因缺陷小鼠胚胎成纤维细胞内RIPKl表达正常，TNF-α未能诱导程序性坏死；用缺乏激酶活性的RIPK3突变体转染细胞也未见程序性坏死的发生。Caspase-8和FADD对程序性坏死具有负性调节作用，原因可能是caspase-8把RIPKl和RIPK3从复合物II中裂解下来，阻止RIPKl与RIPK3相互作用和相关基因表达，从而抑制程序性坏死。

RIPK1和RIPK3相互作用形成淀粉样纤维结构多聚体，为坏死小体提供了信息反应平台。RIPK1-RIPK3异源二聚体的淀粉样结构像一个支架招募信号蛋白靠近与激活。单纯的RIPK1-RIPK3相互作用不能引起程序性死亡，因为不能单独传递死亡信息和激活下游信号，必须有RIPK3-RIPK3同二聚体或寡聚体作用于坏死小体，RIPK3二聚体和寡聚体作为程序性坏死信号的功能是一样的，但是二聚体的死亡信号更强[8]。程序性坏死依赖RIPK1和RIPK3激酶活性相互作用，使RIPK1 Ser161位点磷酸化和RIPK3 Ser199位点磷酸化，只有磷酸化的RIPK3能招募MLKL去执行程序性坏死。

1.1.3 MLKL MLKL是一种激酶样蛋白，即N端的4个螺旋束结构域(4HB)通过2个螺旋接头与C端的假性激酶样区域连接。其中4HB结构域是细胞死亡执行区域，且与假性激酶区结合保持失活状态[9]。活化的RIPK3使位于MLKL假性激酶区的α螺旋Thr357和Ser358磷酸化，从而造成结构不稳定，释放N末端的4HB结构域。MLKL在胞质膜上寡聚化，造成胞质膜的不稳定或间接下调Ca2+或Na+离子通道，升高了胞内渗透压，导致细胞坏死。此外，MLKL磷酸化形成寡聚体与磷酸肌醇相连，可使MLKL从胞质移到细胞膜，直接破坏膜的完整性，导致细胞坏死[10]。

作为RIPK3相互作用的伴侣，MLKL能识别坏死小体并且成为其组成部分。当MLKL关键残基突变后不能磷酸化，尽管仍能与坏死小体复合物结合，但坏死小体会失去活性，不能发生程序性坏死[11]。MLKL敲除小鼠表型正常，在发育中未见任何异常现象或其它明显病理状况。MLKL缺失可抑制胚胎成纤维细胞和腹膜巨噬细胞发生程序性坏死，但不影响细胞凋亡。此外，敲除MLKL能缓解小鼠cerulean引起的急性胰腺炎，这是一种程序性死亡相关疾病，这些报道支持MLKL在程序性坏死发生中发挥重要作用[12]。

1.2 程序性坏死抑制剂

1.2.1 RIPK1抑制剂 2005年发现了第1个程序性坏死抑制剂necrostatin-1(Nec-1),其机制可能是因Nec-1的空间构象阻止RIPKl激酶活性，进而抑制了程序性坏死，但Nec-1不影响RIPKl介导的NF-κB、p38和JNK1等信号通路的活化。最近，有人对FADD缺失的Juakat细胞做药物筛选，发现治疗白血病药物帕纳替尼(ponatinib)和帕唑帕尼(pazopanib)能抑制程序性坏死[13]。临床上，每天800 mg剂量的帕纳替尼可使药物血浆浓度维持在20～40 μmol·L-1，用于治疗晚期肾癌和晚期软骨癌，但帕纳替尼浓度在1～5 μmol·L-1时能发挥抑制细胞程序性坏死的作用。进一步研究发现，帕纳替尼能抑制RIPK1表达，因而产生抗程序性坏死的作用。抗白血病的另一药物帕唑帕尼不仅可以抑制RIPK1，还可抑制RIPK3，其抑制程序性坏死作用比目前广泛使用的RIPK1抑制剂Nec-1更强。

1.2.2 RIPK3抑制剂 GSK′840、GSK′843和GSK′872是目前已知的RIPK3抑制剂，这些化合物能与RIPK3激酶结构域结合而发挥抑制作用，不依赖RIPK1[14]。如前所述，治疗白血病药物帕唑帕尼虽然能抑制RIPK3，但它也能抑制RIPK1，提示帕唑帕尼对RIPK3抑制作用可能呈RIPK1依赖性。研究表明，RIPK3抑制剂在程序性坏死相关疾病(如病毒感染[15]、胰腺炎、主动动脉瘤和Gaucher病)中具有潜在的治疗价值。

1.2.3 MLKL抑制剂 Necrosulfonamide(NSA)是第1个报道的MLKL抑制剂。利用NSA为探针，已证明MLKL是RIPK3下游的靶点，但NSA并不影响RIPK3依赖的MLKL磷酸化[3]。MLKL抑制剂还有GW806742X或AYN-1215，它们可作用于MLKL的假性激酶区，进而抑制 RIPK3对MLKL的磷酸化，阻止了MLKL寡聚体的形成和转移。因此，MLKL的假性激酶区是MLKL抑制剂的作用靶点，阐明该区域的结构和调控机制，对寻找和开发抑制程序性坏死药物具有重要意义。

2 铁坏死

铁坏死是一种独特的细胞死亡方式，因依赖铁离子而得名，受细胞内信号通路的严密调节。铁坏死典型的特征为线粒体明显变小，但双层膜的密度增加，胞内ATP不断减少，细胞内活性氧明显增多，可被铁螯合剂或通过抑制铁的摄入所阻断[16]。铁坏死的发生需要铁离子依赖的活性氧产生，不受caspase、线粒体活性氧、线粒体外膜通透性和细胞内钙离子浓度等因素的调节。最早发现诱导铁坏死的化合物是erastin和RSL3，它们引起细胞死亡的方式既不是凋亡，也不同于RIPK1/RIPK3依赖的程序性坏死。Erastin作用于RIPK1/RIPK3敲除的细胞仍可诱导坏死。早期认为线粒体电压依赖性离子通道2和3(VDAC2和VDAC3)是erastin直接靶点。现在则认为erastin能引起铁坏死是由于抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运体即系统Xc-[17]。

铁坏死可分成两类：Ⅰ类铁坏死和Ⅱ类铁坏死[3]。Ⅰ类铁坏死即系统Xc-被抑制，由erastin和其它的Xc-抑制剂通过直接抑制系统Xc-导致细胞半胱氨酸和谷胱甘肽(glutathione，GSH)减少，间接抑制了谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)的作用而阻止GSH的合成。诱导Ⅰ类铁坏死的化合物有erastin、索拉非尼、柳氮磺胺吡啶和神经递质谷氨酸。Ⅱ类铁坏死即GPX4被抑制，GSH并没有减少。诱导Ⅱ类铁坏死化合物有RSL3、六甲蜜胺和FIN56。

2.1 铁坏死相关疾病 铁坏死与多种疾病的发生相关，涉及神经系统、心血管系统和泌尿系统等相关疾病[18]。在小鼠下丘脑组织切片培养模型中，谷氨酸引起的神经细胞死亡和erastin诱导的癌细胞坏死存在类似机制，都能被铁离子螯合剂或Fer-1所抑制，提示兴奋性中毒引起的细胞坏死可能涉及铁坏死[19]。由于细胞兴奋性中毒参与了多种神经系统疾病如癫痫、帕金森病、脑卒中等的发生发展，因此推测铁坏死是癫痫、帕金森病、脑卒中等神经系统疾病发生的病理机制之一。

脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)是脑白质损伤的一种形式，早产儿发病率较高。在细胞水平上，它是由少突胶质细胞损失引起，特别是早产易损伤神经细胞导致PVL的发生。小鼠神经胶质细胞培养基中因谷胱甘肽缺少引起的细胞死亡能被维生素E所抑制，Fer-1及其类似物也有同样的作用，推测铁坏死可能涉及PVL[20]。在Gpx4-/-小鼠，谷胱甘肽在抑制脂质氧化引起的急性肾衰竭和相关组织损伤中有重要作用[21]。进一步研究发现，小分子抑制剂Liproxstatin-1能抑制Gpx4-/-小鼠细胞的铁坏死和缺血/再灌注引起的肝损伤，进一步证明铁坏死涉及损伤相关性疾病[22]。

2.2 铁坏死抑制剂 Liproxstatin-1是目前公认的铁坏死抑制剂，主要作为工具药用于铁坏死相关的研究，能否用于临床治疗铁坏死相关性疾病尚不清楚。其它工具药如Nox1/4特异性抑制剂GKT137 831和戊糖磷酸途径抑制剂6-AN也被报道能有效抑制erastin引起的HT-1080细胞铁坏死，这为寻找铁坏死特异性抑制剂提供了新思路[14]。由于铁坏死发生依赖细胞内铁离子水平，目前临床上应用的铁螯合剂(如去铁敏、去铁酮、去铁斯茗)可能是现成的铁坏死抑制剂[23]。其实，人们很早就发现铁参与脑损伤和神经退行性疾病，帕金森病和阿尔茨海默症患者的脑内均发现了铁的沉积。如前所述，铁坏死参与了多种神经退行性疾病的发生发展，用药物调控神经细胞铁坏死，可能是控制神经退行性疾病发生发展的有效途径[24]。铁螯合剂对神经细胞的保护作用是否涉及抑制铁坏死还有待进一步研究。

3 亲环素D依赖的坏死和药物干预

亲环素(cyclophilin，Cyp)是一类多功能蛋白家族，具有肽基脯氨酰顺反异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase，PPIase) 活性，也是重要的免疫抑制药物环孢菌素A(cyclosporin，CsA) 的受体[25]。人类已发现了近20种Cyp，包括CypA、CypB、CypC、CypD、Cyp40、CypNK等。其中CypD主要分布在线粒体，是线粒体渗透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的重要组成部分。当细胞处于缺血、缺氧等病理状态下，线粒体mPTP开放，通透性发生改变，造成线粒体膜电位降低，线粒体功能紊乱，最终导致细胞坏死。

作为mPTP的组分之一，CypD介导了mPTP激活和开放。在应激的条件下，p53依赖线粒体分裂蛋白(dynamin-related protein 1，Drp1)转移到线粒体，与CypD相互作用形成CypD-p53复合物，从而促进了mPTP开放和细胞坏死，这种死亡方式已在神经元、心肌细胞、胰腺和成骨细胞等不同细胞模型中得到证实。与野生型小鼠比较，心肌缺血/再灌注引起的损伤在CypD基因敲除小鼠中明显减轻，进一步表明CypD参与介导了心肌细胞坏死。

CsA能与CypD特异性结合，对mPTP通透性转换产生抑制作用。已有研究证明CsA可以削弱心肌、脑和肾缺血引起的mPTP开放，减轻缺血损伤[26]。如前所述，CypD-p53复合物形成促进了mPTP开放和细胞坏死，而p53线粒体转位依赖于Drp1。依据这一现象，有学者证实Drp1肽抑制剂P110能抑制Drp1，阻止p53线粒体转位和CypD-p53复合物的形成，从而减少大鼠脑缺血/再灌注梗死面积，这些结果为寻找抑制CypD依赖的细胞坏死药物提供了新思路[27]。

4 Parthanatos及药物干预

Parthanatos是多聚ADP核糖聚合酶-1[poly (ADP-ribose)(PAR) polymerase 1，PARP-1]依赖性细胞坏死，因此也称为PARP-1依赖的细胞坏死，其中PARP-1激活、PAR合成和凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)核转移是parthanatos独有的特征。PARP-1 是PARP家族成员中研究最广的核酶，约占细胞内PARP活性的90%以上。生理条件下， PARP-1对DNA损伤起到修复功能；病理状况下，特别是在缺血、低血糖和DNA甲基化等引起的氧化应激中，PARP-1被大量激活，导致parthanatos[28]。在上述病理条件下，PARP-1催化PAR聚合物生成。PAR进入线粒体促使线粒体释放AIF并向细胞核转位，引起染色体浓集和DNA断裂，继发性促进PARP-1表达，形成PARP-1表达的恶性循环，引起细胞发生parthanatos。

目前已有的PARP-1特异性抑制剂有DPQ、DHIQ等，能抑制NMDA和MNNG引起的兴奋性中毒，减轻脊髓的外界创伤和保护神经元细胞。 PAR依赖的E3泛素连接酶[poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG]则被认为是parthanatos内源性抑制剂，但PARG并不直接影响PARP-1的活性，而是作用于其下游环节[29]。最近研究发现，HSP70可抑制线粒体AIF转移入核，敲除HSP70会使AIF对死亡信号更敏感，因此，促HSP70生成可能是寻找抑制parthanatos发生药物的有效途径之一。总之，深入了解parthanatos发生的机制，阐明其信号途径，有助于寻找和开发治疗parthanatos相关性疾病的药物。

5 结语

近年来，随着“调节性坏死”概念的提出，人们对细胞坏死有了新的认识，即坏死也受到严密的信号调控。除了上述介绍的程序性坏死、铁坏死、CypD依赖的坏死和parthanatos，其它类型坏死陆续被发现和报道，如NETosis、pyroptosis等。很多疾病(如心肌梗死、脑卒中、老年痴呆等)的发生发展都会涉及细胞的死亡，但细胞死亡的方式、进程和程度是有差别的。目前，抗心肌和脑缺血的药物大都以扩血管和溶血栓药物为主，通过改善供血情况而减少细胞死亡，但心肌或脑恢复血流再灌注后，往往会出现损伤加重现象，即缺血/再灌注损伤。研究表明，心肌或脑缺血或再灌注不同阶段伴随不同的死亡方式，但各种死亡方式所占的比例和程度是有差别的。现阶段已有的保护心肌或脑细胞的药物大都为广谱的抗氧化剂或抗炎药，尚不能做到有的放矢和精准治疗。阐明损伤相关性疾病(如心肌梗死、脑卒中等)不同病程阶段细胞死亡方式及其信号途径，将有助于开发和应用特异性抗细胞死亡的药物，符合精准医疗的发展方向和理念[30]。

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Regulatory necrosis: a novel way to recognize and prevent injury-relevant diseases

WANG Shi-jing，PENG Jun

(DeptofPharmacology,XiangyaSchoolofPharmaceuticalSciences,CentralSouthUniversity,Changsha410078,China)

Necrosis is also tightly controlled by signaling pathways, thus it is called as regulated necrosis, which includes necroptosis, ferroptosis, parthanatos and CypD-mediated necrosis. It has been shown that regulated necrosis is closely related to the occurrence, development and prognosis of injury-relevant diseases such as myocardial infarction, stroke, neurodegenerative diseases. It will be significant for prevention and therapy of injury-relevant diseases to clarify the signal transductions and regulatory mechanisms for the regulated necrosis.

regulated necrosis；programmed necrosis；ferroptosis；parthanatos；cyclophilin D；cyclosporin；necroptosis

时间：2017-1-13 11:38:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170113.1138.004.html

2016-10-23,

2016-11-18

国家自然科学基金资助项目(No 81373409，91439104)

王诗婧(1992-)，女，硕士生，研究方向：心血管药理学，E-mail:2240808854@qq.com； 彭 军(1968-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：心血管药理学，通讯作者，E-mail：junpeng@csu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.02.002

A

1001-1978(2017)02-0153-05

R329.25；R542.2；R743.3；R745.7