宫颈癌放疗增敏的研究进展

薛桂各，李胜泽，刘健

·综 述·

宫颈癌放疗增敏的研究进展

薛桂各，李胜泽，刘健

宫颈肿瘤； 放射疗法； 放疗敏感性； 综述

据调查统计，子宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌，在女性恶性肿瘤中其发病率居第二位，其死亡率在发展中国家排列第三[1]。早期宫颈癌主要采用手术治疗，中晚期宫颈癌则采用盆腔外照射+腔内近距离放疗治疗，或同时采用顺铂联合放疗[2]。影响肿瘤放疗疗效的因素很多，从临床病理因素来讲，患者病理类型、组织分化程度、临床分期( FIGO2009临床分期标准)、患者血红蛋白水平的等，均可影响放疗效果。从肿瘤组织本身来讲，癌细胞对射线的敏感性是影响放疗效果的重要因素，如肿瘤组织中乏氧细胞的存在，组织对放射损伤的修复能力，细胞周期的不同时相等因素。从不同的机制角度出发，临床医生在进行宫颈癌放疗同时进行药物或其他治疗措施的干预，以期提高放疗疗效。本文将结合国内外宫颈癌放疗增敏方面的研究现状作一总结。

1 作用于细胞周期的化疗药物增敏

细胞周期是决定细胞对射线敏感程度的关键因素[3]。细胞所处的分裂周期不同，对放射线的敏感性不同。通过研究比较显示，最为敏感的是处在 M 期和 G2 后期的细胞，而处于S期和G0期的细胞则对放射比较抗拒。

1.1 顺铂 顺铂联合放疗在临床治疗中应用比较多，且临床疗效被广泛证实。其作用机制一是通过与细胞内的亲核基团结合，干扰DNA 的复制，影响细胞分裂周期[4]，增加细胞对放疗的敏感度；二是可以阻碍细胞对射线引起的损伤后的自我修复过程。Meng等通过对2 130名接受顺铂联合同步放疗的患者进行Meta分析，得出:顺铂联合同步放疗疗效比单纯放疗疗效佳，可作为中晚期宫颈癌患者的一线治疗方案。

1.2 奈达铂 奈达铂属第二代铂类抗癌药，其作用机制与顺铂类似。Yuang等[5]的一项研究中，通过选取30名Ⅱa-Ⅲb之间间的宫颈鳞状细胞癌患者，在接受放疗的同时每周予以奈达铂同步化疗(30 mg/ m2),每周1次，共6周)，有24例完成了此治疗方案并疗效评估。平均随访时间为36个月(23～39),其中23例(95.8%)达到CR(完全缓解)，1例达到(4.2%)(部分反应)，治疗有效率达100%。由此可以得出，奈达铂联合放疗对于中晚期宫颈鳞状癌患者是有效的，且患者对此方案引起的不同程度的毒副反应均可耐受。

1.3 紫杉醇 紫杉醇是一种抗微管药物，通过阻断细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞的生长，并且使细胞保持在G2期和 M 期，而发挥增敏放疗的功效[4]。另外，研究显示紫杉醇脂质体不仅能够降低血清SCCA 水平，且有利于免疫系统功能的重建，提高患者的免疫力[6]。

2 靶向药物增敏

随着分子生物学的发展和医学研究进步，分子靶向药物在恶性肿瘤治疗领域的研究越来越多，已成为继手术、放疗、化疗后，治疗恶性肿瘤手段的又一研究热点。常见的分子靶向药物分为血管生成抑制剂(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、环氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)抑制剂、PARP抑制剂、蛋白酶体抑制剂等。其中，VEGF因与宫颈癌的转移及预后联系紧密，成为当前研究较为热门的药物一。在2016年发布的NCCN宫颈癌临床实践指南中已经明确指出，贝伐单抗可作为一线方案应用于宫颈癌的治疗中，其作用机制是通过识别、中和VEGF的相关亚型，阻止与其受体结合，进而抑制肿瘤组织内血管的生成来发挥抗肿瘤作用。印贤琴等[7]的研究显示：通过设置贝伐单抗联合放化疗组合单纯放化疗组，比较两者在治疗有效率、中位生存期及再次获得手术机会等方面的差异，得出贝伐单抗联合放化疗治疗中晚期宫颈癌的有效率优于单纯放化疗。但与单独放化疗相比，贝伐单抗血栓栓塞事件、高血压发病率、胃肠瘘等风险增加[8]，且由于贝伐单抗费用较高，故就目前形势来看，贝伐单抗联合放化疗难以成为应用于临床上广泛应用的治疗方案[9]。

3 针对乏氧细胞增敏

3.1 缺氧诱导因子-1(HIF-1) 由于恶性肿瘤的快速增殖特性，肿瘤内需氧与供氧失衡，导致实体瘤中乏氧细胞的含量可达50%～60%[10]，与正常组织相比，乏氧细胞对射线的敏感度明显降低，是导致肿瘤放疗失败的主要原因[11]。缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是一种介导机体对缺氧环境产生应答、使肿瘤细胞适应低氧微环境的重要转录因子。HIF-1的表达可促进肿瘤血管生成、增强肿瘤细胞的转移力和侵袭力[12]，同时还可增加肿瘤组织对放化疗的抵抗力。另外，研究显示：P53蛋白是一种与细胞凋亡有关的蛋白，P53通过使受损的细胞生长停滞在G1期，促进细胞的凋亡[13]；HIF-1α可对抗P53的作用抑制肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞的放射敏感度降低[14]。所以理论上运用HIF-1α抑制剂抑制肿瘤组织内HIF-1α的表达，干扰其在细胞的能量代谢和组织内血管生成等方面的作用，降低肿瘤细胞侵袭力以及对放化疗的抵抗力，提高治疗的有效率，延缓肿瘤复发和转移，进而提高癌症患者的生存率因四氢姜黄素(Tetrahydrocurcumin THC)是姜黄素的代谢产物,它通过作用于HIF-1α及血管内皮生长因子，抑制肿瘤血管生成。Yoysungnoen[15]等通过向裸鼠口服或注射THC(30 d)的实验证明，THC可使HIF-1-α,VEGF表达下调，对肿瘤血管生成有抑制作用。THC在未来癌症治疗的研究中可能会成为热点之一。

3.2 热疗 热疗是在手术、放疗、化疗、生物免疫治疗之后出现的又一新的一种辅助治疗方式。有研究发现，正常组织细胞与恶性肿瘤细胞间的热敏性不同[16]，通过提高组织的温度至40～45℃，可有效杀死肿瘤细胞而对正常组织不产生损伤作用。其作用机制在于，通过热疗，使局部组织温度升高，肿瘤局部的血管扩张，血流量增加，肿瘤细胞组织的乏氧状态得以改善[17]。另一方面，热疗本身也可通过导致蛋白质变性、改变酶复合物阻止细胞损伤的修复，诱导肿瘤细胞凋亡[18]。此外通过影响化疗药物的分布，增加化疗疗效。自20世纪90年代起，荷兰就已经将热疗结合放疗用于晚期宫颈癌的临床治疗中，且根据长时间的随访显示，热疗联合同步放化疗可增加肿瘤局部控制率和生存率。Heijkoop等[19]研究新辅助化疗结合放疗及热疗同步治疗进展期宫颈癌，完全缓解率为81.4%(35/43)，表明该治疗方案疗效明确，且毒副作用无明显增加。雷金华等[20]通过对比放化疗与热疗联合放化疗治疗宫颈癌的近期疗效得出，后者完全缓解率为63．3%(19/30)，明显高于前者的40．0%(12/30)，有效率为86．7%(26/30)，也明显高于前者的70．0%(21/30)。此研究表明热疗联合放、化疗治疗宫颈癌近期疗效、有效率都优于放化疗联合治疗。秦晓玲等[21]的研究表明，深部热疗特别对于巨块型(肿瘤直径大于4 cm)宫颈癌，更能有效的缩小肿块，增强放疗的近期疗效，而毒副反应方面无明显差别。

4 中药增敏

传统的化疗方案有时会出现严重的全身毒性反应而导致治疗失败，因此,开发一种基于天然产物的、安全的治疗模式将是一个非常可行的选择。中医认为，放射治疗即电离辐射，能灼伤津气，使气虚则阴亏，降低了机体的免疫能力，而机体免疫力的下降直接影响到放疗的效果。因此，临床放疗过程中并用人参等固本扶正中药，能够使机体的正气得到巩固，使免疫能力得到提高，促进清除肿瘤细胞，从而增强放疗效果。

姜黄素是姜科植物的根茎，有活血之功效，虞艳霞等[22]研究发现，姜黄素可减弱Survivin，NF-kB的表达，进而促进G2/M 期细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。另外，姜黄素还可以通过促进p-p53和p-H2A的易位，诱导的DNA损伤、染色质凝结进而诱导肿瘤细胞死亡[23]。槲皮素是一种多羟基黄酮类化合物，它通过抑制存在于宫颈癌细胞的细胞核和细胞质中的HPA mRN的表达，抑制癌细胞的生长。Luo 等[24]对青蒿素的衍生物青蒿琥酯的研究表明其通过对G2期调控关键因子周期蛋白B1，Weel蛋白的调节，发挥放射增敏作用。尽管目前对于中药增敏作用机制的研究尚不全面,但随着研究的进一步发展, 中药治疗必定会为治疗肿瘤开辟新的途径。

5 纳米材料增敏

近年来，随着纳米技术的发展，纳米技术广泛应用于化学、生物学、医学等领域；纳米粒子也被用于癌症的靶向照射和放疗增敏等研究中。目前研究的纳米粒子有贵金属纳米粒子和药物纳米粒子。

5.1 金属纳米材料 研究认为纳米金的作用机制在于纳米金颗粒在吸收了放射线能量后表面会产生光电子和俄歇电子，这些自由电子可引起水分子的电离并产生大量的自由基，且自由基可引起DNA断裂、碱基破坏进而导致DNA损伤，从而提高了射线对靶细胞的杀伤作用[25]。纳米金在放射治疗中效果的因素受其粒子大小、浓度及表面修饰的影响，研究表明粒径在0～30 nm的纳米金[26]、纳米金颗粒浓度越高[27]，纳米金发挥其增敏放疗的效果就越好。

5.2 药物纳米材料 除金属纳米粒子外，将具备放疗增敏作用的药剂，如紫杉醇、姜黄素[28]、槲皮素等药物制备成纳米粒子后，其增敏作用大大增强。随着纳米技术的发展和医学的进步，纳米材料应用于肿瘤的治疗将成为可能，但应如何具体的将这项技术运用于肿瘤的临床治疗及其作用机制，仍需要大量的实验与临床研究。

6 展望

目前放射治疗适用于各期子宫颈癌，但主要应用于ⅡB期及其以上的中晚期宫颈癌。尽管放射治疗应用于肿瘤治疗已有上百年历史，但针对放疗增敏的研究目前才刚刚开始。作为放疗增敏剂，一要具有提高肿瘤细胞对射线的敏感度、提高治疗效果的功能；二也要考虑到因此可能增加的毒副反应及临床可行性。以顺铂为基础的同步放化疗已经得到国内外学者的研究证实，并广泛应用于临床。贝伐单抗联合化疗方案在宫颈癌治疗中的使用已被证明安全有效，可明显的改善中晚期宫颈癌患者的总生存期，尽管会增加毒性反应率但不会损害患者的生活质量。联合应用中药辅助化疗增敏放疗从理论上而言可能较单纯应用西药更具有优势，热疗联合放疗可能更有效的克服乏氧细胞引起的放射抗拒性。但在纳米材料增敏剂、靶向药物治疗等方面，大部分的研究还都处于实验室研究阶段，仍需要进行大量的临床研究与实验验证。

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蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤妇科，安徽 蚌埠 233000

薛桂各(1990-)，女，在读研究生。

李胜泽，男，主任医师，E-mail:byfylsz@163.com.

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.04.057

R 737.33

A

1008-7044(2017)04-0504-03

2017-02-15)