Betatrophin与妊娠期糖尿病的研究进展

童珊珊，柳耀环，李慧亭

·综 述·

Betatrophin与妊娠期糖尿病的研究进展

童珊珊，柳耀环，李慧亭

糖尿病，妊娠； betatrophin； 胰岛素抵抗

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，定义为潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病，是孕期最常见的并发症。糖脂代谢影响因子(betatrophin)在肝脏和/或脂肪细胞中表达，是一种新发现的多功能的活性多肽，与肥胖、胰岛素抵抗及各种代谢综合征密切相关。最近有研究证实在胰岛素抵抗及肥胖的状态下血清中betatrophin的浓度明显升高，betatrophin能够促进胰岛β细胞的增殖。本文对其在GDM中的相关研究进展综述如下。

1 Betatrophin的概述

糖脂代谢因子是一种早年被发现在肝脏和或脂肪细胞中表达并具有多种功能的活性多肽，关于该因子的原始标识出现在2000年，并提交给Genbank基因库(Dong X，Pang X，Cheng W，未出版著作),被命名为肝细胞癌基因相关蛋白(hepatocellar carcinoma=associated protein，TD26)[1]。该因子随后相继被其它学者发现，根据其作用的不同分别命名为ANGPTL8(angiopoietin-like protein 8，ANGPTL8)[2],RIFL(re-feeding induced fat and liver)[1]，Lipasin[3-4],2013年4月Melton和Yi等发现了该基因能够促进胰岛β细胞的增殖，将其命名为Betatrophin[5]。人类的betatrophin因子有198个氨基酸，其与鼠类该蛋白的氨基酸序列表现出73%的同源性及82%的相似性。人类的该因子位于染色体19p13.2，鼠类定位于9号染色体[3]。这个因子的基因命名为：人类c19orf18或TD26，鼠类Gm6484或EG624219[5]。来自哈佛干细胞中心的Yi等[6]研究报道了一种胰岛素抵抗的小鼠模型，其诱导β细胞显著增殖及β细胞团的增大。利用该模型，Yi等证明了betatrophin的信使RNA检测到这种激素主要在小鼠的肝脏和脂肪中表达，在其他组织中低度表达，这与之前的学者的研究结果相一致[1,3,7]。Betatrophin的表达与在其他胰岛素抵抗的小鼠模型及孕期的β细胞增殖相关，增大了β细胞的数量，并且提高了糖耐量。

2 Betatrophin与β细胞的增殖

葡萄糖是β细胞的有丝分裂原，胰岛β细胞是血糖水平的感受器，通过分泌胰岛素可调节血糖水平。有学者研究表明β细胞在成年鼠内源性损害时可产生[6],但是大多数新生的β细胞是通过单一的自我复制而产生的[8-10]，在胚胎期和新生儿期快速增长后，成年啮齿类动物及人类的胰岛β细胞以极低的速率进行复制(<0.5%/日)[11]。然而，胰岛β细胞在应对某些生理挑战时反馈性提高了复制的速率，例如怀孕，高血糖，胰岛的损伤，以及外周的胰岛素抵抗等。有研究表明调控β细胞增殖的因素包括基因学说，胎盘催乳素，催乳素，肠促胰素胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)等[12]。S961是与胰岛素受体结合的肽(43aa)并且拮抗鼠体内、外的胰岛素信号。Yi等使用渗透泵对小鼠进行不同剂量的S961的灌注。结果表明S961会引起剂量依赖性高血糖、胰岛素抵抗以及胰岛β细胞的增殖。为了确定betatrophin是否能够促进胰岛β细胞增殖，用静脉高压注射的方法将betatrophin表达载体注射至肝脏后发现5%～10%的肝细胞表达betatrophin，并且这种表达持续至少8 d。注射编码betatrophin的质粒后，胰岛β细胞的复制明显增加。在betatrophin注射的动物中β细胞增值率平均为4.6%，比对照组(注射GFP，绿色荧光蛋白)0.27%的增殖率高出17倍,一些个别动物的β细胞增殖率甚至高达8.8%(～33倍增加)。类似于S961处理的小鼠，定量的PCR分析也表现了细胞周期蛋白的表达水平(细胞周期蛋白A1，A2，B1，B2，D1，D2，和F)，CDKS(CDK1和CDK2),以及核转录因子E2FS(E2F1和E2F2)增加，然而细胞周期抑制因子(CDKn1a和CDKn2a)在betatrophin注射小鼠比较对照注射鼠的胰岛中是减少的。通过定量的PCR技术在几个β细胞复制的生理相关的动物模型中检测betatrophin信使RNA的表达，也即S961处理后使胰岛β细胞增生的可能介质是betatrophin。研究认为，胰岛素抵抗是一个诱导β细胞增殖的有效刺激，形式上可能是betatrophin首先诱导胰岛素抵抗，进而通过其他机制导致代偿性的β细胞的增殖。降低空腹血糖小鼠过表达的betatrophin与胰岛素抵抗的betatrophin表型不一致，然而这种可能性似乎是不太可能的。为了排除这种可能性，Yi等进行了胰岛素耐受的测试发现betatrophin组与S961组没有统计学差异以相对于能够引起胰岛素抵抗的S961组而言，betatrophin促进β细胞增殖且不引起胰岛素抵抗。这些数据表明betatrophin能够显著促进胰岛β细胞的增殖且不引起胰岛素抵抗。

3 Betatrophin与妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是(GDM)，定义为潜在糖耐量减退、妊娠期才出现或确诊的糖尿病，是孕期最常见的并发症，因诊断标准与种族不同，平均发病率达1%～14%[13]。有学者认为II型糖尿病的发病机制是一种自然免疫系统激活和全身慢性低度炎症性疾病[14-16]。也有学者认为，妊娠期胎盘激素分泌的增加是妊娠期胰岛素抵抗的主要原因[17-18]。但近年来研究发现遗传因素[19-20]、脂肪因子[5,21]以及肝脏因子[22]在GDM的发生发展中也起了关键作用。有研究发现，GDM妇女分娩巨大儿的风险明显增加，对于患者首次剖宫产、先兆子痫、早产、肩难产、新生儿臂丛神经损伤、死胎以及新生儿代谢紊乱的发生率大为增加[23]。GDM不仅显著降低了患者的生存质量，而且严重影响了新生儿的健康。因此，对于GDM的预防至关重要。

有学者研究发现在II型糖尿病小鼠模型中，胰岛β细胞数量增多，以及betatrophin信使RNA在肥胖鼠和糖尿病模型鼠的肝脏中都上调了3～4倍。在小鼠孕期β细胞复制率增加，且betatrophin信使RNA的在小鼠孕期时肝脏中表达超过了22倍。GDM与II型糖尿病发病机制相似，目前研究认为胰岛素抵抗是其重要的病理生理基础。土耳其学者Yilmaz等[24]将110名孕期为24～28周的志愿者分成2组，GDM组50例，妊娠的健康女性60例(对照组)，被检测者均无多胎妊娠、心血管疾病、糖尿病、先兆子痫、肾病、肝病和/或自身免疫性疾病，且没有1例患者服用过抗凝剂、抗精神病类以及皮质类固醇药物等。Betatrophin通过酶联免疫吸附试验检测，其结果通过统计学分析后显示betatrophin浓度与年龄、体重指数、空腹血糖值以及稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈显著正相关关系，与胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)呈负相关关系。这项研究的主要发现同预期一致：betatrophin的水平并没有减少，而与对照组患者比较，GDM组患者血清betatrophin的浓度显著增高。同样，Erol等[13]及Trebotic等[25]研究也发现GDM的产妇血清中betatrophin水平显著高于健康非GDM的产妇。

4 小结

GDM的发病机制尚未明确，而妊娠期胰岛素抵抗不可避免，但可以通过β细胞的增殖以及增加胰岛素的分泌来代偿，因此，通过增加betatrophin的浓度可以对预防妊娠期糖尿病的发展起作用。近几年，一种糖尿病的研究方法涉及到调节胰岛β细胞生物合成的生理及病理机制。这些因素的证实和功能性β细胞的恢复可能成为治疗I型、II型及妊娠期糖尿病的机会，即使引起这几种疾病的病因并不相同。尽管早期的研究显示betatrophin能够增殖胰岛β细胞，但这种联系潜在的机制尚有争议。Gusarova等[26]证实betatrophin在胰岛素抵抗小鼠模型中胰岛β细胞的增殖并不是必须的，通过高脂饮食或根据S961的处理来诱导。类似地，Jiao等[27]证实虽然在S961诱导的胰岛素抵抗模型中诱导胰岛β细胞的再生，但是在移植的人类β细胞中betatrophin没有诱导再生。有研究调查了betatrophin在人类中发挥的作用，尤其在糖尿病及肥胖的情况下。Fenzl等[28]按年龄和性别相匹配的因素分为瘦组(n=20)和肥胖组(n=19)，又按年龄、性别、及BMI相匹配的因素分为II型糖尿病组(n=18)及非糖尿病组(n=19)。通过检测显示无论是在瘦组与肥胖组及II型糖尿病组与非糖尿病组，betatrophin的浓度没有明显差异。而Espes等[29]研究发现betatrophin浓度在I型及II型糖尿病人群中均显著增加。Li等[30]也通过Meta分析报道了II型糖尿病患者相较于非糖尿病患者血清中betatrophin明显增加。Chen等[21]报道了血清中betatrophin水平与胰岛素抵抗指数成正相关，II型糖尿病患者总胆固醇与高密度脂蛋白呈负相关。Gomez-Ambrosi等[31]证实了肥胖、II型糖尿病的个体相比于瘦的健康对照组betatrophin水平明显增加，该研究报道了betatrophin水平与胰岛素敏感性及高密度脂蛋白成正相关。GDM与II型糖尿病发病机制相似，目前研究认为胰岛素抵抗是其重要的病理生理基础。Trebotic等的研究表明相较于正常糖耐量组，妊娠期糖尿病组的betatrophin浓度明显更高，并且通过放射免疫性鉴定方法来确定。值得注意的是，Trebotic等发现Betatrophin与孕期体重指数或者胰岛素抵抗不相关，但是与瘦素水平呈负相关，实验中所有女性的循环betatrophin与空腹C肽水平呈负相关。然而孕期betatrophin与甘油三酯及总胆固醇等脂质参数密切相关。此外，Trebotic等也发现betatrophin也和雌激素及雌二醇水平相关。Yilmaz等研究提示betatrophin与年龄、体重指数、空腹血糖值及稳态模型胰岛素抵抗指数成正相关，与胰岛β细胞功能指数呈负相关。有中国学者研究表明妊娠期糖尿病组的女性，其胎儿脐带血的betatrophin的浓度比对照组更高。此外，betatrophin浓度与妊娠期餐后2 h OGTT血糖值、脐带血胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数呈正相关，与胎盘线粒体含量呈负相关。Erol等报道了无论是在妊娠期糖尿病组亦或是健康妊娠对照组，betatrophin与脂质参数之间均没有相关性，与收缩压和体重呈正相关。这些研究存在的争议性是因为不同程度的限制性，可通过样本大小、研究的类型、饮食、性别及种族等的不同来解释。目前，betatrophin与妊娠期糖尿病的相关性并不十分清楚，需要进一步的研究来阐述，希望能为betatrophin与GDM的关系提供重要的流行病学证据，为探讨GDM的发病机制开拓新思路，为GDM的预防及预后提供新的策略。

[1] REN G,KIM JY,SMAS CM.Identification of RIFL,a novel adipocyte-enriched insulin target gene with a role in lipid metabolism[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2012,303(3):E334-E351.

[2] WANG Y,QUAGLIARINI F,GUSAROVA V,et al.Mice lacking ANGPTL8(Betatrophin) manifest dirupted triglyceride metabolism without impaired glucose homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(40):16109-16114.

[3] ZHANG R.Lipasin,a novel nutritionally-regulated liver-enriched factor that regulates serum triglyceride levels[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2012,424(4):786-792.

[4] FU Z,YAO F,ABOUSAMRA AB,et al.Lipasin,thermoregulated in brown fat,is a novel but atypical member of the angiopoietin-like protein family[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2013,430(3):1126-1131.

[5] XU X,D'HOKER J,STANGE G,et al.Beta cells can be generated from endogenous progenitors in injured adult mouse pancreas[J].Cell,2008,132(2):197-207.

[6] YI P,PARK JS,MELTON DA.Betatrophin:a hormone that controls pancreatic β cell proliferation[J].Cell,2013,153(4):747-758.

[7] QUAGLIARINI F,WANG Y,KOZLITINA J,et al.Atypical angiopoietin-like protein that regulates ANGPTL3[J].Proc Natl Acad Sci USA,2012,109(48):19751-19756.

[8] DOR Y,BROWN J,MARTINEZ OI,et al.Adult pancreatic beta-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation[J].Nature,2004,429(6987):41-46.

[9] MEIER JJ,BUTLER AE,SAISHO Y,et al.Beta-cell replication is the primary mechanism subserving the postnatal expansion of beta-cell mass in humans[J].Diabetes,2008,57(6)：1584-1594.

[10] TETA M,RANKIN MM,LONG SY,et al.Growth and regeneration of adult beta cells does not involve specialized progenitors[J].Dev cell,2007，12(5)：817-826.

[11] TETA M,LONG SY,WARTSCHOW LM,et al.Very slow turnover of beta-cell in aged adult mice[J].Diabetes,2005,54(9)：2557-2567.

[12] DRUCKER DJ.The biology of incretin hormones[J].Cell Metab,2006,3(3)：153-165.

[13] EROL O,ELLIDAG HY,AYIK H,et al.Evaluation of circulating betatrophin levels in gestational diabetes mellitus[J].Gynecol Endocrinol,2015,31(8):652-656.

[14] BUCHANAN TA,XIANG A,KJOS SL,et al.Gestational diabetes:antepartum characteristics that predict postpartum glucose intolerance and type 2 diabetes in Latin women[J].Diabetes,1998,47(8):1302-1310.

[15] PICKUP JC,COOK MA.Is type II diabetes mellitus a disease of innate immune system[J].Diabetologia,1998,41(10):1241-1248.

[16] SACKS GP,SEYANI L,LAVERY S,et al.Maternal C-reactive protein levels are raised at 4 weeks gestation[J].Hum Reprod,2004,19(4):1025-1030.

[17] LOWE LP,METZGER BE,LOWE WL JR,et al.Inflammatory mediators and glucose in pregancy:results from a subset of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome(HAPO)Study[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(12):5427-5434.

[18] HUANG QT,HUANG Q,LUO W,et al.Circulating retinol-binding protein 4 levels in gestational diabetes mellitus:a meta-analysis of observational studies[J].Gynecol Endocrinol,2015,23(15)：1-8.

[19] RETNAKARAN R,QI Y,CONNELLY PW,et al.Low adiponectin concentration during pregnancy predicts postpartum insulin resistance, beta cell dysfunction and fasting glycaemia[J]. Diabetologia, 2010,53(2):286-276.

[20] SONG Z,ZHANG W,JIANG M,et al.Serum concentrations of fibroblast growth factors 19 and 21 in women with gestational diabetes mellitus: association with insulin resistance, adiponectin, and polycystic ovary syndrome history[J].PLoS One,2013,8(11):e81190.

[21] Chen X,Lu P,He W,et al.Circulating betatrophin levels are increased in patients with type 2 diabetes and associated with insulin resistance[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(1):E96-E100.

[22] HU H,SUN W,YU S,et al.Increased circulating levels of betatrophin in newly diagnosed type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care,2014,37(10):2718-2722.

[23] METZGER BE,LOWE LP,DYER AR,et al.Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes:The HAPO Study Cooperative Research Group[J].N Engl J Med,2008,358(19):23-106.

[24] YILMAZ H,CAKMAK M,DEMIR T,et al.Retraction:Elevated plasma levels of betatrophin in women with gestational diabetes mellitus[J].ECED,2015,123(6)：376-381.

[25] TREBOTIC LK,KLIMEK P,THOMAS A,et al.Circulating betatrophin is strongly increased in pregnancy and gestational diabetes mellitus[J].PloS ONE,2015，10(9):e0136701.

[26] GUSAROVA V,ALEXA CA,NA E,et al.ANGPTL8/betatrophin does not control pancreatic beta cell expansion[J].Cell,2014,159(3):691-696.

[27] JIAO Y,LJ LE,YU M,et al.Elevated mouse hepatic betatrophin expression does not increase human β-cell replication in the transplant setting [J].Diabetes,2014,63(4):1283-1288.

[28] FENZL A,ITARIU BK,KOSIL L,et al.Circulating betatrophin correlates with atherogenic lipid profiles but not with glucose and insulin levels in insulin-resistant individuals[J].Diabetologia,2014,57(6):1204-1208.

[29] ESPES D,LAU J,CARLSSON PO.Increased circulating levels of betatrophin in individuals with long standing type 1 diabetes[J].Diabetologia,2014,57(1):50-53.

[30] LI S,LIU D,LI L,et al.Circulating betatrophin in patients with type 2 diabetes:A Meta-Analysis[J].Journal of diabetes research,2016,2016:1-9.

[31] GOMEZ-AMBROSI J,PASCUAL E,CATALAN V,et al.Circulating betatrophin concentrations are decreased in human obesity and type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(10):E2004-E2009.

黑龙江省卫生厅科研项目(2016-385)

牡丹江医学院附属红旗医院 妇产科，黑龙江 牡丹江 157011

童珊珊(1991-)，女，在读研究生。

李慧亭，女，副主任医师，E-mail:lihuiting999@sohu.com.

10.14126/j.cnki.1008-7044.2017.04.056

R 714.256

A

1008-7044(2017)04-0501-03

2016-10-26)