靶向治疗药物在恶性血液病中的应用进展

张凤娟，王明闯，常方方

综 述

靶向治疗药物在恶性血液病中的应用进展

张凤娟，王明闯，常方方△

(河南医学高等专科学校内科学教研室，郑州451191)

恶性血液病是血液科的常见病和多发病，传统的化学治疗可得到一定的缓解，但复发率高，临床治愈率并不理想。随着分子生物学及细胞遗传学的进展，各种靶向治疗药物应运而生，为恶性血液病的治疗带来了新的治疗方法。

血液病;恶性;靶向;药物;治疗;肿瘤

分子靶向治疗是一种特异性较强的治疗方法，针对肿瘤发病机制中的基因、蛋白质或肿瘤细胞表面的特征性抗原分子等，设计相应的药物，包括诱导分化、促进凋亡和单克隆抗体介导的细胞毒作用杀灭肿瘤细胞等。现对其在恶性血液病中的研究及应用做一综述。

1 急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)

APL发病的分子生物学机制为15号和17号染色体易位形成PML/RARα融合基因，其编码蛋白抑制髓系分化基因的转录，造成白血病细胞异常增生及寿命的延长，导致APL发生。靶向治疗药物全反式维A酸(ATRA)通过与PML/RARα结合使核共抑制因子/组蛋白-去乙酰基酶复合物分离，调变并降解PML-RARA融合蛋白，重新诱导髓系细胞分化。亚砷酸(ATO)作用于PML部分，对APL细胞有双重剂量依赖效应，低剂量诱导细胞分化，高剂量诱导细胞凋亡，起到治疗APL的作用［1］。

2 难治/复发急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)

2.1 抗CD33单抗 CD33在AML患者中表达率超过90%，重组人源化IgG4抗CD33单克隆抗体，经静脉注射进入体内后可迅速与靶细胞结合，介导抗体依赖的细胞毒作用。Mylotarg单抗由CD33单抗与细胞毒药物刺孢霉素的衍生物结合组成，可通过抑制DNA复制而诱导CD33+细胞凋亡。Mylotarg单抗用于治疗年龄＞60岁的复发/难治性AML。

2.2 双特异性单链抗体 双特异性单链抗体(bispecific T cell engager，BiTE)通过以下机制杀伤肿瘤细胞［2］:①介导细胞毒作用。②介导或阻断细胞信号转导。③对抗肿瘤药物的导向作用。BiTE抗体主要有抗 CLL1/CD3抗体，C型凝集素样分子1(CLL1)高表达于80% ～90%以上的AML患者的白血病细胞和白血病干细胞(1eukemic stem cells，LSCs)［3］。BiKE抗体主要有全人源化抗 CD33/CD16抗体，能同时结合AML细胞表面的CD33抗原及NK细胞表面的CD16抗原，使NK细胞激活，产生有效的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用，最终溶解AML细胞。

2.3 抗CD123单抗 LSCs具有与正常造血干细胞相似的无限增殖和自我更新能力，大部分处于静止期，具有自我保护机制能够逃脱常规化疗药物的杀伤，被认为是白血病发生、发展、耐药、复发的根源。CD123在大多数AML患者原始白血病细胞中表达，有效清除LSCs已成为白血病治疗的重要目标［4］。

2.4 FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂FLT3是AML中最常见的基因突变，约1/3的 AML患者可检测到 FLT3突变，突变导致下游 RAS、MAPK和STAT5信号通路激活，抑制髓系分化的一些重要转录因子表达，引起AML发生。FLT3抑制剂通过抑制蛋白质磷酸化、干扰信号转导通路、影响白血病细胞的增殖和分化发挥作用［5］。第一代FLT3抑制剂舒尼替尼(sunitinib)等的疗效很有限。第二代FLT3抑制剂奎扎替尼(quizartinib)可高效地选择性抑制FLT3基因突变［6］，给FLT3基因突变的AML患者带来了新的希望。

2.5 其他药物 AML最常见的是t(8;21)(q22;q22)染色体易位，位于21q22上的AML1基因与8q22上的ETO基因融合而形成AML1-ETO融合基因。该基因编码的AML1-ETO融合蛋白成为AML1的转录阻遏物，抑制AML1正常转录和表达，继而引发白血病。索拉非尼(sorafenib)是一种细胞信号转导通路多重激酶抑制剂，对 FLT3、c-kit、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等都有抑制作用，成为新型的靶向AML治疗药物［7］。索拉非尼联合化疗治疗FLT3-ITD突变阳性AML患者，可有效提高诱导缓解率［8］。COX-2抑制剂塞来昔布可显著抑制FLT3-ITD突变阳性AML细胞的体外增殖［9］，有望成为治疗AML的靶向药物。法尼基转移酶抑制剂(FTIs)通过抑制RAS蛋白法尼基化，阻断RAS对有丝分裂原活化的蛋白激酶途径的激活作用，抑制肿瘤细胞的增殖。新型法尼基转移酶抑制剂tipifamib治疗158例老年初诊AML患者的II期临床研究显示，完全缓解率(CR)为14%，总缓解率为23%，中位生存期为18个月［10］。

3 急性/慢性淋巴细胞白血病(acute/chronic lymphocytic leukemia，ALL/CLL)

3.1 嘌呤类似物 氟达拉滨(fludarabine)、氯法拉滨(clofarabine)和奈拉滨(nelara-bine)可抑制DNA的合成和诱导白血病细胞凋亡，对于复发/难治性白血病具有较好疗效，临床常用FLAG方案，即由氟达拉滨、阿糖胞苷(Ara-C)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)组成，主要用于T-ALL和T细胞性淋巴瘤治疗。

3.2 阿来单抗(Alemtuzumab/Campath 1H) 阿来单抗是人源化的抗CD52单克隆IgG抗体，在CLL患者T细胞上高密度分布，CD52抗原成为CLL、TALL和T细胞性非霍奇金淋巴瘤(T-NHLs)的治疗靶点。Campath 1H可特异性结合CD52抗原，通过ADCC和补体依赖细胞毒性(CDC)发挥细胞毒作用和促凋亡作用，使靶细胞死亡，对p53功能缺失的ALL有治疗活性［11］。由氟达拉滨和阿来单抗组成的FluCam方案可有效治疗p53功能缺失的CLL。

4 慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)

4.1 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 90%以上的CML出现Ph染色体，即9号和22号染色体易位，产生t(9;22)(q34;q11)异常染色体，形成BCR/ABL融合基因。此融合基因编码的P210蛋白可增高酪氨酸激酶的活性，从而刺激粒细胞的增殖分化。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Imatinib)可竞争性结合ABL酪氨酸激酶催化部位的ATP结合位点，从而特异性抑制酪氨酸激酶的活性，能够有效治疗CML，但部分患者发生了ABL激酶区突变对伊马替尼耐药。第二代药物达沙替尼(Dasatinib)和尼洛替尼(Nilotinib)可逆转大多数ABL激酶区突变所致伊马替尼耐药，而其中T315I点突变患者对现有靶向药物几乎均耐药［12］，第三代药物伯纳替尼(Ponatinib)可抑制ABL基因的催化活性，对多种TKI抵抗有效，可有效发挥抗白血病活性，缓解T315I突变患者的症状［13］。

4.2 其他 伊马替尼与α-干扰素联合应用，有望消除患者体内的突变基因［14］。高三尖杉酯碱可独立结合于ATP结合区，对BCR/ABL突变区独立起作用，有效治疗CML突变患者［15］。雷公藤内酯可部分逆转BCR/ABL T315I突变所致的伊马替尼耐药［16］。

5 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)

5.1 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米(Bortezomib)是第一代蛋白酶体抑制剂，通过下调核转录因子NF-κB，调控细胞周期蛋白与细胞凋亡通道，阻碍细胞周期由G1期向S期过渡而阻滞细胞周期发挥抗肿瘤作用。硼替佐米联合MP组成的VAP方案治疗初发MM优于单用MP方案。硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed and/or refractory multiple myeloma，RRMM)，CR可达到95%［17］。新一代高选择性蛋白酶体抑制剂卡非佐米(Carfilzomib)属于不可逆性蛋白酶体抑制剂，可更持久地作用于蛋白酶体，其毒性作用小，患者耐受性好，安全性高，可长期使用［18］。艾莎佐米(Ixazomib)是一种口服的蛋白酶体抑制剂，单药用于MM患者巩固治疗安全有效。NPI-0052是一种全新的蛋白酶体抑制剂，化学结构和活性与硼替佐米完全不同，较硼替佐米可阻断更多的蛋白酶体功能，并可克服MM细胞对硼替佐米、雷利度胺等的耐药，且治疗剂量更低、毒性更小［19］。

5.2 免疫调节药物(immunomodulatory drugs，IMids) 第一代IMids沙利度胺(Thalidomide)具有很强的抗血管新生作用，可减少促血管生成的血管内皮生长因子和成纤维细胞因子的分泌，从而抑制血管生成。沙利度胺对传统或高剂量化疗耐药的MM有效，联合化疗已作为RRMM的标准治疗方法。沙利度胺联合MP组成的MPT化疗也成为初治MM患者的一线诱导方案。第二代IMids来那度胺(Lenalidomide)为沙利度胺的衍生物，其免疫调节及抗肿瘤活性更强，不良反应更小。来那度胺单独或联合地塞米松治疗难治及初发MM的疗效优于沙利度胺。泊玛度胺(Pomalidomide)是第三代新型IMiDs，相比于沙利度胺和来那度胺，其剂量用量小，抗MM作用强，毒副作用小。泊玛度胺+地塞米松组成的PD方案主要用于对沙利度胺及来那度胺耐药的RRMM 患者［20］。

5.3 单克隆抗体 埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)是一种单克隆抗体，可提高NK细胞活性，与来那度胺、地塞米松联用可使MM缓解持续时间平均延长约5个月［21］。Daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，具有杀灭表达CD38肿瘤细胞的功能，单药治疗对RRMM患者有效。IL-6是MM细胞生存、增殖的最重要细胞因子，IL-6单克隆抗体可阻止由Dex和化疗介导的MM细胞凋亡。癌睾丸抗原(CTAs)是一类肿瘤相关性抗原，其中癌睾丸抗原7(CT7)在MM细胞中表达最显著，阳性率达77%。抑制CTAs表达有助于增强化疗药物敏感性［22］，并提高MM细胞对于蛋白酶体抑制剂的敏感性［23］，CT7有望成为MM的治疗靶标。

6 非霍奇金淋巴瘤(non-nodgxin’s lymphoma，NHL)

6.1 利妥昔单抗(Rituximab，美罗华) 即抗CD20单克隆抗体，具有抗体依赖性和补体依赖性的细胞杀伤作用、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。利妥昔单抗针对细胞表面CD20发挥抗肿瘤作用，治疗成人B细胞性NHL疗效显著［9］。利妥昔单抗联合CHOP组成的R-CHOP方案成为治疗NHL尤其弥漫大B细胞性NHL的一线治疗方案。

6.2 依帕珠单抗(Epratuzumab) 即抗人 CD22 IgG1抗体，CD22几乎仅存在于B细胞表面，在B细胞淋巴瘤和前B-ALL细胞表面广泛表达，可快速被抗体结合。CD22成为ALL药物治疗的新靶点，依帕珠单抗可快速与细胞表面CD22结合，对10% ～20%复发NHL有效。

恶性血液病是血液内科常见疾病，其临床治愈率低、死亡率高，传统的化学治疗并不能有效提高临床治愈率、延长患者的寿命。随着新的生物学技术(细胞流式、RT-PCR、分子分型、免疫学)的应用，对恶性血液病分子生物水平研究的不断深入，新的靶向治疗药物应运而生，部分已成为恶性血液病的一线用药，达到了很好的治疗效果。但远期疗效有待临床多中心协作及大数据的应用研究进一步证实。总之，靶向治疗药物的应用对恶性血液病的治疗将有改革性的意义。

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1008-9276(2017)06-0608-03

2017-01-03

张凤娟(1981-)，女，河南省洛阳市人，硕士，讲师，从事内科学教学工作。△通信作者:常方方，Email:568950173@qq.com。

［责任编辑:马香芹］