糖尿病与骨健康关系研究进展

安秀丽，鲍晓雪(综述)，李玉坤，薛 鹏(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌二科，河北 石家庄 050051)

·综述·

糖尿病与骨健康关系研究进展

安秀丽，鲍晓雪(综述)，李玉坤，薛 鹏*(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌二科，河北 石家庄 050051)

糖尿病；骨疾病，代谢性；综述文献

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.029

骨质疏松症是一种以骨强度降低和骨折风险增加为特征的骨代谢性疾病。骨密度(bone mineral density，BMD)和骨质量是决定骨强度的重要因素。据估计欧盟27个国家有2 200万女性和550万男性患有骨质疏松症，350万人为新发脆性骨折患者，其中包括61万髋部骨折，52万椎体骨折，56万前臂骨折，180万其他部位骨折(如骨盆、肋骨、肱骨、胫骨、腓骨、锁骨、胸骨、肩胛骨等骨折)[1]。骨质疏松性骨折的发病率和病死率极高。有研究发现，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)会增加骨质疏松性骨折的发病风险[2]。美国爱华州女性健康研究(Iowa Women′s Health Study)表明，女性T1DM糖尿病患者发生股骨骨折的风险是同龄健康女性的12倍[3]。糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用不足为特征的代谢性疾病。糖尿病所致的慢性高血糖可导致多脏器的长期损害、功能障碍甚至衰竭。糖尿病是全世界范围内的常见病，全世界有3.82亿糖尿病患者，到2035年将会增至5.92亿。糖耐量受损人群达3.16亿，2035年该数字可能增至4.71亿。2013年糖尿病造成的死亡人数达510万，平均每六秒就有一人死于糖尿病[4]。众所周知，糖尿病晚期并发症主要是微血管病变(包括肾病、视网膜病变)、神经病变和大血管病变(如急性冠状动脉综合征、间歇性跛行、卒中)。糖尿病微血管病变及骨血流量减少可导致骨量丢失和骨脆性增加，且微血管并发症出现是糖尿病患者骨量减少的临界因素。因此，糖尿病合并骨质疏松与糖尿病其他慢性微血管并发症之间有密切相关性。然而，对于糖尿病会影响骨转换和骨骼完整性，糖尿病性骨骼疾病也是常常被忽视的糖尿病并发症之一。现就当前有关糖尿病与骨健康关系的最新研究进展综述如下。

1 糖尿病和骨密度

有荟萃分析表明，与对照组相比，BMD在T2DM患者中升高，在T1DM患者中降低[5]。Joshi等[6]研究证实，T1DM患者与性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)相匹配的健康人相比，骨矿物质含量降低10%，腰椎BMD显著降低；BMI是BMD的重要影响因素，T2DM患者的BMI比T1DM患者的高，T1DM和T2DM患者髋部骨折的风险均增高。GLOW(the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women)研究证实，随着骨折部位的不同，骨折风险、身高、体质量与BMI之间的关系也随之改变，即BMI与腕部骨骼发生率呈线性负相关，BMI与脊柱骨折呈线性正相关，BMI与股骨骨折无显著相关性[7]。Leidig-Bruckner等[8]研究发现，BMD与BMI呈正相关，与年龄呈负相关，与糖尿病相关参数糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、微血管和大血管并发症无关，T1DM与T2DM患者的骨折发生率相似。在BMD相同的情况下，糖尿病患者的骨骼更脆弱，更易发生骨折。因此，T2DM患者跌倒后骨折的风险较正常人高。糖尿病患者更易跌倒原因为：①周围神经病变使本体感觉障碍；②糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、白内障引起视力障碍；③血糖波动引起适应性调节能力改变；④高血糖、低血糖或体位性低血压导致头晕。糖尿病患者髋部骨折的相对危险度为6.9，而根据BMD评估的预期相对危险度仅为1.4，结果可能由于多种因素促成，其中之一是青春期发病的糖尿病患者峰值骨量会降低。一项研究表明，对于T1DM女性患者而言，早期发病者的BMD比青春期后才发病的患者低[9]。一般而言，峰值骨量不可逆转，易受非酶糖基化影响,骨胶原蛋白中晚期糖基化终产物会导致老龄和糖尿病相关性骨折风险的增加。此外，民族和种族的差异可导致糖基化和HbA1c的水平差异，由此考虑，不同种族之间受胶原蛋白糖基化的影响是否存在差异，这种差异是否能导致相同BMD和血糖水平的情况下某些种族人群更易发生骨折。糖尿病预防项目研究了3 189例糖耐量受损患者，调整影响血糖的因素后，黑人和西班牙裔人群的平均HbA1c水平比相同血糖水平的白人高[10]。这是否会引起不同人群微血管、大血管和骨骼并发症的风险差异有待在今后的研究中确定。

2 血糖水平与骨健康

血糖控制水平与骨健康有关。高血糖症可损害成骨细胞功能，成骨细胞的不足是糖尿病性骨质疏松症形成的基础。维生素D与骨健康的关系已经得到证实。糖尿病易导致维生素D缺乏[11]。糖尿病肾病患者，维生素D常常无法在肾脏内被激活，无法转变为具有活性的维生素D，从而致使小肠无法正常吸收钙元素，且肾脏还会增加钙、磷元素排泄量，这些会使骨钙沉着明显降低[12]。有关妊娠期糖尿病与BMD的相关分析证明，妊娠期糖尿病孕妇骨质疏松的发生率比对照组(正常孕妇)的发生率高，妊娠期糖尿病骨质疏松孕妇的空腹血糖水平比骨量减少孕妇的空腹血糖水平高[13]。这一结果可能与高血糖所致渗透性利尿使尿钙排出增加有关, 利尿导致血钙降低, 刺激甲状旁腺激素分泌, 从而引起溶骨作用增强, 使BMD进一步降低, 出现骨质疏松。一项针对绝经后女性的研究证明，血糖控制不佳与除脊柱外全身骨骼BMD降低、骨形成标志物(骨钙素)减低有关，而血糖控制不佳时骨吸收标志物(N-端肽)正常[14]。表明非耦合的骨转换更利于骨吸收。在T2DM患者中有关骨转换标志物的研究结果相似，表明男性和女性糖尿病患者血糖控制改善后可使骨转换标志物(骨形成和骨吸收标志物)水平升高，可能机制是胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的水平升高所致。Okazaki[15]研究表明，血糖控制不佳的T2DM患者在改善血糖后骨转换可明显降低，即骨钙素水平增加同时骨吸收标志物的水平降低。因此，血糖控制不佳似乎可以改变骨转换的状态，但目前高血糖症对于骨代谢影响的确切机制仍未可知，需要进一步研究证实。

骨转换可以受到很多因素的影响。骨作为内分泌器官具有潜在内分泌功能,骨钙素作为调节激素可影响胰岛β细胞分泌胰岛素。研究表明，较高的骨钙素可以改善糖尿病代谢状态，降低非糖尿病患者的胰岛素抵抗，降低糖尿病患者的HbA1c[16]。动物模型实验表明，注射骨钙素可以促进胰岛素分泌，降低血糖水平，改善糖耐量[17]。因此，糖尿病患者的低骨钙素水平可能与高血糖本身相关，而与骨形成标志物无关。在这种情况下，血清碱性磷酸酶和1型前胶原末端肽可作为更可靠的骨形成标志物。骨代谢也可能受糖尿病晚期并发症的影响，如肾衰竭可能损害25(OH)维生素D的1-α羟化。Thalassinos等[18]研究发现，导致糖尿病患者骨量降低的另一个因素是尿钙排泄的增加，这与甲状旁腺功能减退有关。该研究包含了59位肾功能正常的T1MD和T2DM患者，分别测定血糖控制不佳组和血糖控制良好组的24 h尿钙、血甲状旁腺激素、血钙水平。2组尿钙水平均有所提高，改善血糖可使其显著降低。在血糖控制不佳组，许多T1DM患者比T2DM患者血钙水平低，且其甲状旁腺激素水平低于检测界值。在血糖改善后，T1DM患者尿钙水平持续升高，而血甲状旁腺激素和血钙水平正常。这些结果表明，在血糖控制不佳时，尿钙排泄增多是甲状旁腺功能减低的表现之一，在T1DM患者中表现更为明显，这也是导致糖尿病患者BMD降低的一个因素。

3 抗糖尿病药物与骨健康

3.1噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs) 除了糖尿病本身对骨代谢的影响外，许多研究报道TZDs对骨健康有不利影响。Bazelier等[19]证明过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators activated receptor γ，PPAR-γ)激动剂格列酮类(如吡格列酮)与骨折发生率增加和低骨量有关。TZDs是胰岛素的增敏剂，用于调节糖尿病患者的糖代谢水平。TZDs是PPAR-γ激动剂，能够降低脂肪和肌肉的胰岛素抵抗，且可在较小程度上调节前脂肪细胞的分化。PPAR-γ在体内随处可见，包括骨骼。有研究证实，给予小鼠罗格列酮，6个月之后伴随破骨细胞数量增加、骨量降低35%[20]。另外，在动物和体外模型中观察到，TZDs使骨髓干细胞谱系向脂肪细胞分化的比例增加，向成骨细胞分化的比例减少，最终导致骨形成减少。几项应用骨转换标志物检测TZDs短期效应的人体试验证实，TZDs使骨形成降低(减少碱性磷酸酶和1型前胶原氨基端肽)而骨吸收无显著改变。然而Watanabe等[21]研究表明，在应用罗格列酮治疗12个月后这些骨转换标志物又回到最初基线。因此，试验观察到的骨丢失可能是由于高血糖本身对骨的直接作用，而不是TZDs的特殊效应。此外，在Berberoglu等[22]的研究中，罗格列酮降低了血清中总碱性磷酸酶水平，同时也使细胞因子效能降低，这些可能从长期角度逆转TZDs对骨形成的早期抑制作用。

TZDs对骨代谢影响的机制可能涉及性激素。众所周知，在性腺功能减退的男性和女性患者中，性激素缺乏与BMD降低有关，进而增加骨量减少症及骨质疏松症的患病风险。与中枢性性功能减退症相比，血清高促性腺激素的原发性性腺功能减退症的骨流失程度更严重，这表明卵泡刺激素卵泡刺激素和黄体生成素以及性类固醇激素对骨丢失起一定作用。血清卵泡刺激素水平的升高与绝经早期骨吸收标志物水平的升高有明显相关性。性腺机能减退的卵泡刺激素受体敲除小鼠未发生骨流失。然而，就骨形成和骨吸收而言，雌激素和雄激素对骨健康的确切作用依然不清楚。据推测，雌激素调节骨吸收、雄激素和雌激素共同调节骨形成。动物模型实验和体外试验均证明，雄激素可刺激多能干细胞分化为肌细胞、造血细胞和成骨细胞，抑制其分化为脂肪细胞。因此，雄激素缺乏常导致脂肪细胞增加，成骨细胞形成减少。有证据表明TZDs阻碍男性的睾丸激素的生产。TZDs使干细胞向脂肪细胞而非成骨细胞的分化比例增加。探讨罗格列酮作用效能的健康志愿者研究证明，TZDs可降低睾酮和双氢睾酮的生成比例。吡格列酮的原型曲格列酮可干扰CYP450酶系统(与类固醇生成相关的一组酶)，增加性激素结合球蛋白水平，从而降低游离睾酮。从这方面来看，TZDs与雄激素/雌激素缺乏对骨代谢的影响是相似的，即减少骨形成。根据以上证据，可以统一假设为，TZDs对骨代谢的不利影响与TZDs引起性激素缺乏有关。证实该假说的初步研究是用雄激素补充剂治疗TZDs引起的骨流失。目前还没有关于TZDs引起骨流失的治疗性试验，上述的初步试验可以引导人们探讨雄激素治疗TZDs相关性骨量减少/骨质疏松症确切作用机制。尽管有关TZDs影响骨代谢、增加骨折风险的证据令人信服，但是上述部分临床试验是观察性试验，没有经专门设计评估TZDs对骨折风险本身的影响，且部分试验仅观察了TZDs的短期效应却没有观察其长期效应。因此，仍需要设计精密的临床试验更好地评估TZDs增加糖尿病患者骨折风险的潜在作用机制。

3.2二甲双胍和骨代谢 二甲双胍是最古老的一线口服降糖药物。二甲双胍可以改善胰岛素抵抗。在成骨细胞的培养研究中发现，二甲双胍可以逆转晚期糖基化终产物的不利影响[23]。目前研究已经证明，在卵巢切除小鼠中，二甲双胍能够增强成骨细胞分化，抑制破骨细胞分化，预防骨流失，进而增加BMD[24]。在一项研究二甲双胍和(或)罗格列酮治疗2周对骨修复影响的动物模型实验中，与对照组相比，罗格列酮单一治疗可以减少骨再生，减低股骨干骺端骨小梁面积、成骨细胞和骨细胞密度。相反，二甲双胍单一治疗后上述所有参数值均有所提高。二甲双胍与罗格列酮联合治疗可以预防罗格列酮单独治疗所引起的抗骨形成效应。TZDs相关性骨丢失的部分原因是睾酮和雌二醇水平的降低，而二甲双胍也可以使多囊卵巢综合征、先天性肾上腺皮质增生症、药源性雄激素增多症患者的血清雄激素水平降低，不过已经证实二甲双胍确实能改善BMD。据报道二甲双胍可以降低血清总睾酮和游离睾酮水平，并增加正常男性循环血中性激素结合球蛋白的浓度。二甲双胍联合生活方式调整可以使性腺功能减退的男性代谢综合征患者血清总睾酮和游离睾酮的浓度增加。一项随机、双盲、多中心的Ⅳ期人体试验招募了688例未使用降糖药物的男性和女性糖尿病患者，文迪雅(即罗格列酮联合AVM)组和单独二甲双胍组治疗18个月后评估血糖控制情况；与单独二甲双胍组比较，联合AVM的文迪雅组血糖控制更优，但是在子研究中发现，AVM在治疗80周时会降低髋部、腰椎BMD；不过桡骨远端1/3、股骨颈和全身骨的BMD 2组差异无统计学意义[25]。仍需进一步研究明确二甲双胍是否能够改善人类BMD以及这种保护效应能否使人体免于骨折。

3.3磺脲类、二肽基肽酶4抑制剂和胰升糖素样多肽1激动剂 目前没有证据证明磺脲类对骨产生不利影响，事实上磺脲类具有骨保护作用。Kanazawa等[26]研究显示，日本绝经后糖尿病患者接受磺脲类治疗可降低其椎体骨折的发生率，在男性患者中二者无显著相关性，其他任何药物与椎体骨折的发生率之间也无显著相关性。已经证明，二肽基肽酶4抑制剂和胰升糖素样多肽1受体激动剂可降低糖尿病患者骨折风险。动物模型研究证实，肠促胰素如胰升糖素样多肽1和抑胃肽能增加BMD和减少晚期糖基化终产物的表达[27]。然而这种对骨骼的有利影响在临床中是否有意义依然未知。

3.4胰岛素与骨代谢 T1DM以胰岛素缺乏为特征，可引起BMD降低。T2DM以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征，患者BMD常较高。该现象促使大量体内和体外研究证明胰岛素是否为骨代谢合成剂。胰岛素骨合成作用的机制可能是通过直接刺激成骨细胞或间接增加Runx2的转录。胰岛素缺乏与生长激素(growth hormone GH)/IGF-1/IGF结合蛋白3的异常有关，包括GH分泌增加、循环血中IGF-1和IGF结合蛋白3水平降低。这些异常也与糖尿病并发症如视网膜病变、肾脏病变和神经病变的发生和发展有关。在Kanazawa等[26]研究中，绝经后T2DM患者血中IGF-1水平的降低与椎体骨折相关，该相关性独立于BMD。提示可以将IGF-1作为评估椎体骨折风险的筛查工具。IGF-1呈剂量依赖性增加血中葡萄糖(糖基化产物)的摄取。Fulzele等[28]证实IGF-1可直接增强糖代谢、增加循环血中胰岛素的水平。Sroga等[29]证明骨中IGF-1的水平随着年龄的增加而逐渐下降，IGF-1水平的逐渐减低使糖基化终末产物水平增加，同时骨基质转化下降，进而降低了骨骼对骨折的抵抗性。啮齿类动物模型实验和细胞系研究已经证实，骨细胞上有胰岛素受体，外源性胰岛素可刺激成骨细胞，提高包括胶原蛋白、碱性磷酸酶在内的骨形成标志物水平，并促进葡萄糖摄取[30]。观察性研究发现，以年龄、BMI相匹配的非糖尿病人群为对照组，未使用胰岛素的糖尿病女性患者髋部骨折风险增加，接受胰岛素治疗的糖尿病女性患者上述差异无统计学意义。其他的研究表明，胰岛素治疗具有减少任何类型的骨折风险的趋势，但未表现出差异有统计学意义。相反也有其他研究证明胰岛素治疗会增加骨折风险。这种体外模型、体内模型、人体观察性研究结论的不一致可能受到糖尿病并发症如神经病变、视网膜病变、白内障、黄斑水肿、视力下降、本体感觉受损、内耳眩晕和微血管病变的影响，因为这些并发症会增加跌倒风险。糖尿病患者需要长期持续使用胰岛素，这就为上述并发症的发生提供了充足的时间。此外，与大部分口服降糖药相比，胰岛素更容易引起低血糖，这也会造成更大的跌倒风险。然而，研究数据显示，强化血糖控制与跌倒或骨折无明显相关性[31]。骨折的发生率可能受多因素和其他混杂因素的综合影响，如吸烟、肢体功能降低、脆弱、肌力下降等，而这些因素均需要考虑在内。田琳等[32]研究证明胰岛素治疗糖尿病骨质疏松症患者BMD效果明显，可有效改善BMD。

4 结 论

糖尿病本身即为骨折风险因子之一，认识到这一点很重要。Schwartz等[33]研究表明，加强血糖控制可以降低骨质疏松症相关性骨折的发生。袁航等[34]研究证实年龄、病程及低BMI是T2DM患者骨质疏松的危险因素，检测血清25维生素D、碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原N-末端肽、Ⅰ型胶原C-末端肽水平在一定程度上有助于判断个体是否易患骨质疏松。糖尿病治疗依赖于早期识别骨折高危患者,避免应用对骨健康影响不利的药物，制定个体化起始抗骨吸收药物(如双膦酸盐)、合成代谢药物(如重组甲状旁腺激素)，适当补充维生素D和钙补充剂。尽管目前尚未证实完善血糖控制对骨折风险的直接效应，但是完善血糖控制在预防和改善糖尿病并发症(如神经病变、视网膜病变及跌倒)等方面极其重要。

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2017-08-17；

2017-09-28

河北省自然科学基金(H2016206243)；河北省高等学校自然科学青年拔尖人才项目(BJ2016037)

安秀丽(1972-)，女，河北石家庄人，河北医科大学第三医院主管护师，从事临床护理学研究。

*通讯作者。E-mail：hebmuxuepeng@163.com

R587.1

A

1007-3205(2017)12-1475-06

刘斯静)