柑橘素抗心肌缺血/再灌注损伤研究进展

孟利敏，谭雪敏(综述)，张 翼(审校)

(1.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区内二科，河北 邯郸 056001；2.河北省邯郸市中心医院胸外科，河北 邯郸 056000；3.河北医科大学基础医学院生理学教研室，河北 石家庄 050017)

·综述·

柑橘素抗心肌缺血/再灌注损伤研究进展

孟利敏1，谭雪敏2(综述)，张 翼3*(审校)

(1.冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区内二科，河北 邯郸 056001；2.河北省邯郸市中心医院胸外科，河北 邯郸 056000；3.河北医科大学基础医学院生理学教研室，河北 石家庄 050017)

心肌再灌注损伤；柑橘素；综述文献

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.028

柑橘素(即柚皮素)是一种黄酮类的植物化合物，自然界中主要存在于葡萄柚、柠檬、番茄等蔷薇科、芸香科、柑橘属植物的果实或者果皮中[1]。柑橘素在植物中相对含量低，但其来源广泛，随着近年来柑橘素提取和纯化方法的进一步提高，对柑橘素的药理学作用的了解更为深入。大量研究表明，柑橘素具有抑制肿瘤细胞增殖[2]、清除自由基[3]、降低炎症因子水平[4]、改善动脉粥样硬化[5]、降糖[6]、预防心肌损伤[7]等生物学作用。鉴于柑橘素在各种常见慢性及退行性疾病，尤其是肥胖、糖尿病、高血脂、高血压和代谢综合征治疗上的巨大潜力，这种植物化合物已成为了生物、医药、卫生各领域的研究热点。现就柑橘素抗心肌缺血/再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)的研究进展综述如下。

1 柑橘素对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用

机体组织器官正常代谢、功能维持有赖于良好的血液循环，各种原因导致的组织器官缺血可以使细胞发生缺血性损伤。然而，在一定条件下血流恢复灌注时，有可能会导致损伤未减轻反而加重，称之为缺血/再灌注损伤，如在心肌缺血/再灌注时心肌细胞的结构会发生严重损伤，甚至将导致心肌细胞坏死，造成心肌舒缩功能降低，心排出量减少。研究显示柑橘素对心血管和肾脏均有保护功能。Subburaman等[8]研究发现，利用阿霉素的毒性所致的心肌损伤大鼠模型中，柑橘素对其心脏起保护作用。在心肾综合征大鼠模型中，柑橘素可以改善心室重构和心功能，同时柑橘素可改善心肌损伤、抑制氧化应激[9]。亦有研究表明，柑橘素在体内和体外均具有心脏保护功能[7]。在大鼠离体心脏缺血/再灌注模型中，柑橘素可以促进心肌在缺血/再灌注损伤后心功能的尽早恢复，降低冠状动脉流出液中心肌酶含量，增加冠状动脉血流量，进而使心肌梗死的面积减少。柑橘素的心脏保护作用在三磷酸腺苷敏感性K通道抑制剂格列苯脲和5-羟基葵酸作用下可被完全抵消[10]。提示柑橘素可能通过开放三磷酸腺苷敏感性K通道发挥抗心肌缺血/再灌注损伤保护作用。

2 柑橘素对抗心肌缺血/再灌注损伤作用的可能机制

2.1抗氧自由基作用 活性氧自由基是由内皮细胞、心肌细胞等需氧细胞在进行氧化还原反应时产生的不稳定、高活性氧分子的化合物，为一类线粒体氧分子在发生还原反应时不可避免产生的副产品。常见的活性氧类物质主要有羟自由基、超氧阴离子、过氧化氢等。活性氧自由基可介导心室重构、心肌间质纤维化以及心肌收缩功能和血管内皮功能障碍等一系列心脏病理改变，与心肌缺血/再灌注损伤发生密切相关。机体内存在完整的抗氧化系统来保持氧化-抗氧化之间的平衡，其中超氧化物歧化酶是生物体内清除氧自由基的最重要的抗氧化酶之一，维持着细胞内环境的稳定,其活性反映了机体清除氧自由基的能力[11]。超氧化物歧化酶可以通过歧化方式使氧自由基转变为过氧化氢，再通过触酶、谷胱甘肽过氧化物酶一系列作用最终还原为水和氧。通过此途径，心肌组织缺血/再灌注时产生的过多的活性氧类物质得以消除，避免了氧自由基对机体的不良反应，从而对心肌产生保护性作用。丙二醛是自由基连锁反应脂质过氧化的最终产物，丙二醛含量变化可评定氧自由基对机体造成的损伤程度。当生物机体内的组织细胞缺血/再灌注或缺氧/复氧时，机体内黄嘌呤氧化酶系统活性增强，次黄嘌呤转化为黄嘌呤过程中产生大量氧自由基。缺血缺氧同时导致三磷酸腺苷生产减少，引起线粒体功能障碍，导致呼吸链功能紊乱，最终产生大量氧自由基。氧自由基的积累最终会超过氧自由基清除剂的清除能力，大量氧自由基同时消耗氧自由基清除剂，血中超氧化物歧化酶活性下降，丙二醛等自由基生成过多，最终对机体产生一系列破坏反应[12]。过多的氧自由基主要攻击机体生物膜上的不饱和脂肪酸，导致生物膜上的脂质过氧化，胞膜受损后通透性增高，进一步导致一系列的病理改变，造成内环境紊乱，引发正常组织和器官损伤[13]。研究表明，减少心肌缺血/再灌注损伤早期产生的大量自由基可以保护心肌细胞[14]。因此，氧自由基产生过多是心肌受损的重要原因之一。

黄酮类物质能快速与体内的自由基发生反应，这是因为羟基自由基和芳香化合物有很高的反应活性。天然的黄酮类分子中的酚羟基与羟自由基相互结合后，可以生成酚氧自由基[15]。柑橘素是一类天然黄酮类化合物，具有黄酮类化合物的许多相似特性，如其可以减少氧自由基的生成，抑制脂质过氧化、保护生物膜，同时可使血清中超氧化物歧化酶活性升高、丙二醛含量降低。表明其有对抗心肌缺血/再灌注损伤的作用。Husain等[16]研究天然的黄酮类化合物关于能够清除过氧化氢在经过紫外线照射后可以发生光解作用并产生羟自由基的实验最终结果,说明了几类实验中应用的黄酮类化合物在清除自由基的能力，能力最强的化合物为杨梅素，能力最小的化合物为黄铜，柑橘素在该实验中的清除自由基能力为第六位。Treml等[17]研究也发现柑橘素具有较强的清除羟自由基能力。在肾脏损伤动物模型中，柑橘素可以通过抑制氧化应激而改善肾功能异常[9]。以上结果表明抗自由基作用可能为柑橘素抗心肌缺血/再灌注损伤作用机制之一。

2.2具有雌激素样活性 雌激素是具有重要的心血管保护作用的一类物质[18]，雌激素主要成分为雌二醇，通过影响体内代谢过程进而影响心血管结构及功能。雌激素能够减少心肌成纤维细胞，从而阻止心肌纤维化、心室肥大以及心肌细胞凋亡。因此，雌激素在保护心肌缺血和延缓心力衰竭发展中有一定益处[19]。有研究表明，女性绝经期之前心血管疾病发生率明显低于同龄男性，而绝经后与男性相同，甚至高于男性；绝经后女性冠心病的病死率及发生率高出绝经前的5～6倍，且成逐年递增趋势[20]。Cho等[21]研究发现，绝经年限超过5年的女性，其血压升高、血脂紊乱的发生率将超过绝经年限<5年的女性。绝经后女性雌激素水平并非骤然消失，而是逐渐减少的过程，说明雌激素的保护作用大约可持续至绝经后5年。这些研究均表明雌激素具有心血管保护作用。而这一有益作用也被证明与雌激素激活一氧化氮介导的血管舒张功能、抑制肾素血管紧张素介导的血管收缩及调节氧化应激系统的平衡有关[22]。雌激素作用可能主要通过增加一氧化氮的释放，降低血管促栓活性，抑制血管平滑肌增生，增加胰岛素敏感性，调节血脂水平，保护内皮细胞，从而预防动脉粥样硬化的斑块形成，对心血管系统起到防护作用[23]。

人乳腺癌细胞系(michigan cancer foundation-7，MCF-7)具有很多乳腺上皮细胞所具有的特性，雌激素或具有雌激素样活性物质可以与该细胞特异性结合，影响其增殖。柑橘素能够诱导MCF-7细胞增殖,并由此可以推断柑橘素是具有雌激素样活性的物质。Chen等[24]研究发现柑橘素作用于MCF-7细胞时可促进其细胞增殖。此研究也证实了本研究的推断是正确的，即柑橘素属于具有雌激素样活性物质, 并且大量的研究实验结果证实了柑橘素诱导MCF-7细胞增殖效应存在一定的量效关系,在内源性雌激素水平较高时,它可以表现出抗雌激素样的作用，此效应涉及的应该是关于基因层面表达的调节，但其详细的内在机制需进一步研究。

大部分中药对于内皮细胞的分泌作用具有双重调节作用[25]，柑橘素作为一种中药提取物同样具有双重作用。一方面，柑橘素具有雌激素样活性，可以刺激内皮细胞分泌，抗血栓、降血脂，预防心肌缺血和肥厚；另一方面，当机体内源性雌激素水平较正常升高时，柑橘素可以抑制内皮细胞的分泌,这样可以更加有效地调整内皮细胞分泌一氧化氮的量。其作用机制主要是在内源性的雌激素水平较正常水平升高时，柑橘素可以部分拮抗雌激素的活性,通过竞争性抑制的作用达到对抗雌激素样作用的效果。当心肌发生缺血/再灌注损伤时，内皮细胞的损伤是不可避免的，内皮损伤后将会连环发生进一步的心肌损伤。通过雌激素的上述生理作用，以及柑橘素对其促进分泌作用，可以推断柑橘素在心肌缺血/再灌注损伤的中有保护作用，避免心肌损伤加重。

2.3促进内皮细胞一氧化氮合成和分泌 众多研究发现，人类血管内皮细胞一氧化氮合酶(nitricoxide synthase,NOS)催化左旋精氨酸生成的一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO是一种能够舒张血管平滑肌的舒张因子，能够参与心血管疾病、中枢神经系统、免疫系统等病理生理过程的调节[26]。体内有3种NOS催化NO的合成，分别为神经型NOS (neuronal nitricoxide syntllase，nNOS)、内皮型NOS (endodermis nitricoxide synthase, eNOS)和诱生型NOS(inducible nitricoxide synthase,iNOS)。NO对于维持机体稳态发挥重要作用。生理状态下，eNOS保持着低程度的活化度，同时内皮型通路提供生物调节功能和自身稳定功能，eNOS可以舒张血管、抑制血小板聚集、抑制炎症反应。而在病理状态下，过量NO产生可以增加细胞毒性，进而造成组织损伤[27]。因此，NO是否具有心脏保护作用与其来源、浓度、信号之间相互作用密切相关。在缺血/再灌注的动物模型中，eNOS 在保护心肌的众多成分之中占有举足轻重的地位，而在微生物内外毒素、炎症介质刺激下，单核-巨嗜细胞活化转录因子增加iNOS表达，合成大量NO，这常常会导致组织病理性损伤。大鼠 eNOS 的表达增加可以减轻心肌缺血/再灌注损伤，改善心功能[28-29]。亦减轻肝缺血/再灌注损伤。同时有研究报道下调Enos mRNA表达、增加iNOS mRNA表达是心肌缺血/再灌注导致损伤的重要机制之一[30-31]。在高血压、糖尿病、心力衰竭等病理条件下均会有内皮细胞的损伤,表现为NO储备不足或基础NO减少[32]。研究表明，NO活性变化在冠心病尤其是急性冠状动脉综合征起病过程中发挥重要作用，急性心肌梗死后冠状动脉循环中的NO含量多数提示是下降的，而心肌缺血范围和心肌梗死面积大小、心功能情况与NO含量有关[33]。Förstermann等[34]动物实验研究表明,对于内皮细胞受损的动物,其受损伤的面积大小与血管内皮细胞NO的生成呈正相关。说明在内皮受损伤时，机体内iNOS表达增强。推测柑橘素可能通过促进内皮细胞分泌NO扩张血管，改善心肌供血，通过抑制血小板聚集、黏附，减少血栓发生，降低心肌细胞内钙超载，从而改善心肌收缩功能，减少再灌注后导致的心律失常，起到保护缺血/再灌注心肌损伤的作用[35]。目前调节NOS/NO信号途径已经成为中药防治高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死等重大疾病的关键途径。大部分中药通过增加eNOS /NO表达或减少iNOS/NO发挥对心血管保护作用[27]。

2.4降低炎症因子水平 大量研究表明，黄酮类化合物具有抗炎作用。杨东海等[36]研究证实1,6 -二羟基-3,5 -二甲氧基酮对二甲苯所致的小鼠中耳炎症、醋酸所致的毛细血管通透性增加炎症反应以及鸡蛋清导致的大鼠足部炎症都有抑制作用。有学者通过分离提纯的方法从甘草中得到了甘草黄甙[37]，这是一种具有抗炎活性的黄酮类化合物，目前已经被应用于治疗消化道溃疡。Onwukaeme[38]从植物Baphia nitida iodd中用获得的黄酮类化合物,对于巴豆油导致的小鼠外耳炎可以起到抑制作用。激素具有很强的抗炎活性，Luo等[39]应用泼尼松与柚皮苷进行对照实验，结果显示不同浓度的柚皮苷均能够阻遏中性粒细胞的增值浸润。

同样，柑橘素已被证明可降低炎症因子水平。柑橘素是丙型肝炎病毒中NS247酶的强力抑制剂，该项发现提示，柑橘素对于治疗丙型肝炎的未来值得进行更深一步的研究[40]。也有研究表明，柑橘素能够显著降低心肾综合征大鼠模型中的多种炎症指标[9]。柑橘素能够通过抑制中性粒细胞再生和过氧化物酶的活性，抑制炎症因子产生，减轻肺组织中氧化应激反应的生物标记物，从而达到缓解肺水肿[41]。张天柱等[42]通过脂多糖诱导建立了急性肺损伤模型，脂多糖可以导致炎症因子和趋化因子的产生增加，这些因子可以导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[43]。在小鼠腹腔注射不同浓度的柑橘素，检测支气管肺泡灌洗液中相关因子发现柑橘素可显著抑制肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶9、转化生长因子β1和基质金属蛋白酶1组织抑制剂的水平，从而降低了丙二醛和羟脯氨酸的含量，增加超氧化物歧化酶、HO-1、谷胱甘肽过氧化酶的活性，表明柑橘素可通过抑制炎性因子而有效地减轻急性肺水肿。众所周知，机体发生缺血/再灌注损伤后，中性粒细胞分泌炎症因子，包括白细胞介素1、白细胞介素8、白细胞介素17、白细胞介素6、细胞间黏附分子、肿瘤坏死因子α等，它们可以相互作用形成一个炎症因子网，从而使中性粒细胞黏附、血管内皮细胞通透性增加，进而导致心肌细胞的损伤和凋亡。有研究报道，柑橘素抗心肌缺血/再灌注损伤作用并不是直接作用于心肌细胞凋亡环节，而主要通过抑制机体免疫系统的激活抑制炎症因子的分泌、降低心肌细胞的损伤[44]。也有研究表明，柑橘素可使某个抗凋亡蛋白高表达进而抑制心肌细胞的凋亡，从而减轻心肌缺血/再灌注后的损伤[45]。

3 结论与展望

近年来，随着柑橘素药效学、药理作用的研究进展，越来越多的柑橘素生物作用被发现，但对其作用的确切机制尚缺乏深入的了解。柑橘素具有明显的心脏保护作用，可促进缺血/再灌注心脏功能的恢复，减小心肌梗死面积。尽管已知柑橘素心脏保护作用可能与抗自由基、抗炎、促进一氧化氮产生和雌激素作用有关，但其具体机制尚未完全明确。随着柑橘素心脏保护作用及其机制的不断深入研究，柑橘素有望应用于临床心脏疾病的防治，从而造福于人类。

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2017-08-08；

2017-09-19

邯郸市科学技术研究与发展计划(1623208065-2)

孟利敏(1978-)，女，河北邯郸人，冀中能源峰峰集团总医院副主任医师，医学硕士,从事心血管疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:zhyhenryphy@163.com

R542.2

A

1007-3205(2017)12-1470-06

许卓文)