幽门螺杆菌的治疗现状和研究进展

魏思思，赵连梅(综述)，单保恩(审校)(河北医科大学第四医院科研中心，河北 石家庄 050011)

·综 述·

幽门螺杆菌的治疗现状和研究进展

魏思思，赵连梅(综述)，单保恩*(审校)
(河北医科大学第四医院科研中心，河北 石家庄 050011)

幽门螺杆菌；治疗结果；综述文献

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,H.pylori)是一种定植于胃黏膜的微需氧革兰阴性杆菌，其在世界范围内的感染率超过50%。感染主要在儿童早期获得，通过粪-口或口-口传播，可在宿主体内持续终生，并且大部分为无症状性感染。然而H.pylori长期感染是慢性萎缩性胃炎和消化性溃疡的主要致病因素,并与胃腺癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及原发性胃非霍奇金淋巴瘤等胃部恶性疾病的发病密切相关。1994年，世界卫生组织已将其列为Ⅰ类致癌因子。近年来，H.pylori感染对其他器官的影响也越来越被关注，如不明原因缺铁性贫血、慢性特发性血小板减少性紫癜、阿尔茨海默病、结直肠癌[1]和非酒精性脂肪肝等[2]。所以根除H.pylori对预防和治疗H.pylori相关性疾病均非常有益。然而H.pylori的DNA修复系统有缺陷，相对于其他病原菌其具有更高的变异性[3]，故难以根除。且随着消除H.pylori的抗生素在临床上的广泛应用，出现越来越多的耐药现象，原有的抗生素治疗已不能满足目前的临床需求。H.pylori治疗陷入困境的另一主要原因是每年都会有各种不同的治疗指南，然而全球仍然没有统一标准的治疗策略[4-6]。现就H.pylori的治疗现状及一些新的治疗路径进行综述，希望能为临床提供新的治疗思路。

1 H.pylori感染的治疗现状

H.pylori的感染是形成胃癌和消化性溃疡的主要风险因素[7-9]，因此必须根除H.pylori预防胃癌[10-12]。根除H.pylori的标准一线治疗方法是三联疗法，即质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)、克拉霉素、甲硝唑或阿莫西林，治疗持续时间一般为14 d。然而随着H.pylori对抗生素的耐药性在全球范围内出现，其根除率显著下降[13]。标准三联疗法根除率下降的原因有：依从性差、高胃酸、高菌量和菌株类型不同等，但最主要的原因是克拉霉素耐药率增加。在我国，克拉霉素耐药率已达到50%[13]。且已有病例报道，长期应用PPI抗H.pylori治疗可能会诱发高胃泌素血症，甚至导致胃癌[14]。

目前指南指出，在克拉霉素和甲硝唑双耐药率>15%的地区，推荐使用铋剂四联疗法[15]。我国双抗生素耐药率为克拉霉素20%～40%，甲硝唑>60%，使用铋剂四联疗法PPI、铋剂和2种抗生素(包括呋喃唑酮、四环素、喹诺酮和阿莫西林)，对于抗甲硝唑和克拉霉素的菌株成功治愈率可以高达90%,是目前推荐的一线治疗方法[15]。此外，也有文献报道序贯疗法、伴随疗法或混合疗法等均可提高H.pylori的根除率[16]。

2 根除失败的常见原因及对策

2.1 抗生素耐药H.pylori对抗生素耐药是根除失败的主要原因。在过去15年，克拉霉素和甲硝唑耐药率整体呈升高趋势，左氧氟沙星作为二线治疗和补救治疗的常用药物，由于近些年的广泛使用，耐药率也明显升高[17-19]。理论上，感染性疾病应该根据病人个体情况及对药物敏感性选择抗生素，但由于费时、费力且费用高，临床上一般根据当地的常见菌株类型进行经验性用药，如此更易对常用抗生素产生耐药。此外，治疗依赖性变量也是提高根除率的重要因素，如抗生素的选择、剂量、用药持续时间、每日用药量和辅剂等。

针对此现象，笔者总结了一些优化策略来提高H.pylori的根除效果：①治疗中强调地区化、个体化、序贯疗法和伴随疗法等；②优化抗生素选择，如尝试应用新的抗生素，呋喃唑酮、四环素和喹诺酮类抗生素等，选择合适的剂量和服用频率；③延长治疗持续时间；④应用含铋剂的四联疗法，目前仍没有对铋剂耐药的报道，且铋剂可提高对克拉霉素和左氧氟沙星耐药地区的根除率。

2.2 菌株毒力因子H.pylori包含几种毒力因子：细菌毒力相关基因A(CagA)、空泡毒素A(VacA)、DupA、OipA和BabA。这些因子通过激活炎症细胞渗透促进胃黏膜炎症和损伤。研究表明CagA阳性和VacA s1m1型的菌株是毒力最强的菌株，更易引起胃炎或导致胃癌[20]。

2.3 患者依从性差 影响患者根除率的另一个最主要原因就是患者的依从性差。三联或四联疗法需要长期服用大量药物，腹泻、呕吐和口感较差是最显著的不良反应，大约有30%的患者不能耐受。一项多中心随机试验表明，与对照组相比，积极治疗、依从性好的试验组根除治疗的有效性显著提高，提示患者对治疗的依从性是影响H.pylori根除率的重要因素[21]。近期研究表明，联合应用微生态制剂能减轻药物的不良反应，增加患者的依从性，从而有助于提高H.pylori的根治率[22]。

2.4 CYP2C19基因多态性 该基因参与PPI代谢，且存在基因多态性。快代谢型个体服用PPI后，其抑酸作用较弱，会降低以PPI为基础的三联或四联疗法的根除率。因此，行补救治疗时为了克服CYP2C19的多态性，应选择受CYP2C19 基因多态性影响较小的PPI如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高H.pylori根除率。

2.5 吸烟 亚太共识指出，吸烟会降低H.pylori根除率。2006年一项包含5 538 例患者的Meta分析表明，与不吸烟者相比，吸烟者的H.pylori根除失败率显著升高(OR=1.95，95%CI=1.55～2.45，P<0.05)，根除率显著降低[23]。

3 H.pylori感染治疗的研究进展

虽然临床上认为必须根除H.pylori，但是抗生素耐药构成了一个主要的障碍[24-25]。因此，如何使用其他方法根除H.pylori或辅助提高抗生素根除效果成为近年来研究的热点。

3.1H.pylori疫苗研究 在过去的20年里，研究者们付出了很大的努力来开发一种有效的H.pylori疫苗。由于H.pylori定位于胃上皮细胞表面，而不侵入胃黏膜组织，因此可以逃避宿主的免疫应答，免疫学者们广泛认为宿主的免疫应答对于黏膜抗原是无效的，这种本质推动疫苗的研究产生了巨大的进展。疫苗由不同的抗原和佐剂组成，通过多种摄入途径发挥作用。已有研究表明小剂量的佐剂不仅本身可以产生免疫性，而且当与不相关的蛋白抗原混合时可以发挥强大的免疫原性，这项技术已在动物实验中得到了证实。许多H.pylori疫苗在动物实验中被证实是有效的，包括尿素酶、CagA、VacA和过氧化氢酶等，其中尿素酶B在所有H.pylori中均可表达，是最常用的抗原组成成分，BALB/c小鼠疫苗免疫尿素酶B，可以诱导显著的抗原特异性Th1、Th17免疫应答。疫苗已在多种动物模型中进行测试，可以明显降低定植菌量[26]。且一些疫苗已进行了临床试验，其中Zeng等[27]在儿童(6～15岁)中的一项临床随机试验表明，口服重组H.pylori疫苗有效、安全，且具有免疫原性，服用疫苗1年有效性可达71.8%(95%CI=48.2%～85.6%)，3年后有效率仍可达55%,己获得了国家Ⅰ类新药证书,成为世界上首个H.pylori疫苗。另一项研究对H.pylori感染者使用治疗性疫苗，虽没有完全根除，但患者胃内菌量明显下降[28]。目前，H.pylori疫苗种类很多，如全菌疫苗、亚单位疫苗、核酸疫苗、表位疫苗等，如何选择一种理想型疫苗，还需进一步的研究。

3.2 抗H.pylori抗体牛奶的应用研究 抗H.pylori抗体牛奶为用H.pylori作为抗原免疫奶牛后获得的含H.pylori抗体的牛奶。治疗性抗体已成为治愈肠内疾病或病原菌的有效工具[29]。近年来的研究表明，抗体牛奶不仅可以降低菌量，还可以改善患者的临床症状。Hu等[30]用H.pylori混合菌株免疫奶牛，制备抗体牛奶，与服用普通牛奶组相比，H.pylori转阴率达到43.3%(P<0.05)，且没有明显的不良反应。已有动物实验表明，使用抗体牛奶治疗能够明显降低胃组织内的H.pylori定植密度，甚至根除H.pylori[31]。毒理学研究显示，服用抗H.pylori抗体牛奶，未有任何不良反应。由于大部分感染H.pylori的人为无症状性感染，不推荐进行抗生素根除治疗，坚持服用抗体牛奶可以降低体内菌量、控制炎症、调节免疫应答等。抗体牛奶的临床效果和应用前景均较好，但仍存在一些问题：筛选区域临床流行株费时、费力；免疫菌株和感染者胃中的菌株差异比较大；免疫奶牛后，奶牛产奶量下降等。对此，尚需进一步的研究。

3.3 中药或中西医结合辅助治疗 有文献证实，某些中药(黄连、黄芪、白芍等)能增强抗生素对H.pylori的杀伤作用。目前发现具有保护胃黏膜、修复胃炎症病变、调整胃肠功能的中药，如乌梅、白芍、丹参等与含PPI或铋剂的抗生素疗法联用，可明显提高H.pylori根除率。一篇根除慢性浅表性溃疡患者体内H.pylori的实验表明，与单独使用西药相比，联合使用黄芪建中汤能够显著提高疗效[OR=6.02(1.43, 25.40),P= 0.01][32]。已用于临床治疗的传统中药配方HZJW，由12种中药构成，能有效根除H.pylori，安全无不良反应[33]。且研究表明黄岑苷和黄岑素能够有效抑制H.pylori的尿素酶活性[34]。

3.4 益生菌辅助治疗 近年来，益生菌在临床的广泛应用也为H.pylori的治疗提供了新途径。虽然单用微生态制剂不能根治H.pylori，但联合应用微生态制剂却有助于提高H.pylori的根治率，亦可改善胃肠道微生态环境、减少抗生素相关不良反应，从而提高患者对H.pylori根除治疗的依从性。目前最常用的益生菌属于乳酸菌属和双歧杆菌属，也包括酵母菌。其作用机制主要包括以下几个方面[35]：①益生菌可以抑制由H.pylori引起的细胞因子反应；②乳酸菌可以通过分泌乳酸，减弱H.pylori感染相关的乳酸过少现象；③乳酸菌可以与致病菌竞争结合宿主细胞表面受体，抑制致病菌的黏附；④益生菌可以通过黏附于胃上皮，分泌黏附素，与宿主固有免疫系统相互作用；⑤益生菌可以直接抑菌或杀菌。但是，益生菌单药治疗的疗效明显不如抗生素[36]。2007-2015年发表的11项Meta分析表明，益生菌联合抗生素使用，可以显著提高抗菌效果，OR值由1.12升至2.07[35]。然而，一些研究表明益生菌也存在显著的不良反应，如一些特殊患者患有免疫抑制病，益生菌尤其是乳酸菌和酵母菌可能会增加不良反应的风险。虽然目前为止的研究表明应用益生菌是相对安全的，但是对于益生菌辅助根除治疗H.pylori的调查研究仍是必需的。

3.5 植物或植物提取物 自古以来，植物和香料便被用做治疗药物，很多植物和植物提取物均被证实有抗菌效果，机制主要是增加H.pylori膜的通透性、抗黏附、抑制尿素酶活性和抑制细菌生长等。其中大蒜、西兰花、绿茶、蔓越橘、姜黄色素和甘草等都被证实有很好的抗H.pylori疗效[37]。尤其是姜黄素，具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗氧化、抗肿瘤和抗炎性反应。此外，姜黄素还具有免疫活性,不仅可以抑制白细胞介素1和肿瘤坏死因子α的表达，还可以提高巨噬细胞的吞噬活性[38]。这些植物药品的抗H.pylori机制可能不同,但是联合应用可以提高抗生素治疗的有效性[39-40]。鉴于目前缺乏有效的治疗和预防措施，植物及植物提取物由于其费用少和相对安全的特点而被广泛研究。然而，这些研究还存在一些局限性，如缺乏体外敏感性和体内有效性的相关性分析。

3.6 口腔H.pylori清除对根除率的影响 1989年Krajden等[41]首次和Ferguson等[42]相继从胃病患者的牙菌斑中分离培养出H.pylori后，猜测口腔可能是H.pylori的另一个定植点。后有研究证实同一患者的口腔和胃内的H.pylori指纹图谱分析具有同源性[43]。人们逐渐认识到口腔H.pylori可能是根除失败或复发的重要原因。最近的一项研究表明，对H.pylori根除反复失败的患者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d，同时进行口腔洁治，四联+口腔清洁的治疗组H.pylori根除率(85.9%) 高于单用四联疗法的对照组(75.0% )[44]。

3.7 其他治疗H.pylori可以积累对光敏感的卟啉类化合物，使其对光线敏感而易失活，从而可采用光线疗法；许多生物体可以产生多肽化合物抵御微生物入侵，两栖类动物的皮肤腺体是这种抗菌多肽的主要来源，其抗菌的确切机制仍不明确，一般认为其可以与细菌细胞膜相互作用，并将其降解；植物多糖具有抗黏附的特性，可以用来治疗或预防H.pylori感染，甚至可以用来防治抗生素治疗后的再复发。

4 展 望

自从发现H.pylori与胃部及其他疾病的关系后，人们就从未停止过对其治疗方法的探索，尤其是在抗生素广泛耐药的情况下，新的治疗方法显得更为迫切。目前对于抗生素以外的疗法主要集中于疫苗、抗体牛奶、植物和中草药、益生菌等。然而制定一种临床上有效根除的治疗方案是不易的，仍然需要一些临床试验充分证明其安全有效性。近年来，免疫疗法的研究成为一个热点，尤其H.pylori疫苗已取得显著成效，抗体牛奶也正进入研究旺盛期，希望在不久的将来有效的治疗成品能够问世。

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(本文编辑：刘斯静)

2017-05-08；

2017-05-22

国家自然科学基金项目(81502032)

魏思思(1992-)，河北邯郸人，女，河北医科大学第四医院医学硕士研究生，从事肿瘤免疫学研究。

*通迅作者。E-mail:shanbaoen@163.com.

R377

A

1007-3205(2017)07-0861-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.031