不同剂量甲基强的松龙治疗百草枯中毒患者疗效观察*

王拥涛，周晨妍，付君静，栗艳茹，李春凤△

(1.河南省卫辉市新乡医学院第一附属医院重症医科学 453000；2.新乡医学院生命科学技术学院，河南新乡 453000)

·经验交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.04.026

不同剂量甲基强的松龙治疗百草枯中毒患者疗效观察*

王拥涛1，周晨妍2，付君静1，栗艳茹1，李春凤1△

(1.河南省卫辉市新乡医学院第一附属医院重症医科学 453000；2.新乡医学院生命科学技术学院，河南新乡 453000)

[摘要] 目的 观察不同剂量甲基强的松龙治疗百草枯(PQ)中毒患者的疗效。方法 共将89例百草枯中毒患者按照不同的中毒程度分组，不同亚组中常规组应用常规治疗加甲基强的松龙(1 mg·kg-1·d-1)，强化组在常规治疗基础上加大剂量甲基强的松龙应用(1 g/d)。结果 在中毒患者中，随着中毒剂量的加大，患者的肝损伤、肾损伤、心肌损伤和呼吸衰竭的发生率显著增加，病死率也明显升高(P<0.01)。在病死率对比上，甲基强的松龙治疗轻度、重度中毒患者组间差异无统计学意义(P>0.05)；在口服PQ剂量20～40 mg/kg的两组对比中，尽管病死率强化组与常规组比较差异无统计学意义(P=0.16)，但有一定的差异(44.44%vs.71.43%)。回归分析发现，心肌损伤、呼吸衰竭(OR=8.71、41.51)可增加患者死亡危险。结论 大剂量甲强龙治疗中度PQ中毒患者，可能会降低患者的病死率。出现心肌损伤、呼吸衰竭提示患者可能预后差。

百草枯；甲基强的松龙；药物剂量计算

百草枯(paraquat，PQ)是目前国内仍在广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。其对人畜有较强的毒性，可通过皮肤接触、呼吸道吸入及误服导致急性中毒而死亡。PQ进入体内可致多脏器功能损伤[1]，且无特效解毒剂，故病死率较高。本文通过应用不同剂量的甲基强的松龙治疗PQ中毒观察其可能不同的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年1月至2015年6月收治的急性PQ中毒患者89例，均已明确口服PQ史，其中1例因患者经济困难原因放弃治疗，未纳入研究。排除标准：患有慢性心、肝、肾、肺等脏器基础疾病或者在其基础上急性加重；服药量超过100 mL、中毒时间超过24 h未接受治疗、 通过皮肤及呼吸道导致的中毒。其中男33例、女56例；年龄17～60岁,平均(31.4±11.2)岁。按照不同中毒剂量分组，治疗再分为常规组及强化组，服药剂量通过家属或者患者描述后再次模拟测量评估得到。

1.2 方法 患者急诊入院后先行常规治疗：入院后立即用漂布土或经胃管每2小时给活性炭60 g作胃肠灌洗，洗胃后立即行血液灌流,根据病情给予多次血液灌流,同时给予维持内环境稳定及还原型谷胱甘肽、保持足够热量及脏器支持等对症治疗。常规组:常规治疗加甲基强的松龙注射液或等量的地塞米松注射液应用，用法为每次1 mg·kg-1，1次/d，至患者死亡或者病情好转，如脱离呼吸机3 d病情未再反复后逐渐减量停用。强化组:常规治疗加甲基强的松龙注射液，用法为1 g/d，1次/d。连用3 d后逐渐减量至1 mg·kg-1·d-1。以后每8天减至原来药物剂量的一半直至停药。如再次出现呼吸衰竭反复，可再次行上述冲击治疗3 d并逐渐减量。

1.3 资料收集 收集患者的性别、年龄、肝肾功能、心肌酶谱及动脉血气分析等临床资料。其中肝功能损伤：丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高 2倍以上；肾功能损伤：血肌酐绝对值增加超过26.4 μ mol/L或上升超过基础值的50%；心肌损伤：心肌酶同工酶(CK-MB)升高 2倍以上及查血N末端脑钠肽原(NT-proBNP)>250 pg/mL。动态监测血气分析PaO2<60 mm Hg为呼吸衰竭。以患者死亡为观察终点。

2 结 果

如下表所示，口服PQ剂量小于20 mg/kg(轻度)的常规组为18例，强化组为24例；口服PQ剂量20～40 mg/kg(中度)的常规组14例，强化组18例；>40 mg/kg(重度)的常规组8人，强化组6人。入院时常规组和强化组两组性别及年龄差异无统计学意义(P>0.05)。入院后的两组各脏器损伤发生率及住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。在病死率比较上，轻度、重度中毒患者组间差异无统计学意义(P>0.05)，但在中度中毒患者组间比较，尽管病死率差异无统计学意义(P=0.16)，但有一定的差异(71.43%vs. 44.44%)，见表1。在不同剂量的中毒患者中，随着中毒剂量的增加，出现心肌、肝脏、肾脏损伤及呼吸衰竭的概率增加，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。通过对监测指标行回归分析发现，心肌损伤、呼吸衰竭均是患者院后危险因素(OR=8.71、41.51)。

表1 不同剂量中毒患者不同组别脏器损伤情况及治疗效果对比

表2 不同剂量中毒患者脏器损伤趋势对比(%)

表3 回归分析评估患者临床资料

3 讨 论

PQ化学名称为 1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶阳离子盐，口服后对肺、肝、肾、中枢神经系统等均有毒性。PQ中毒的机制主要是由于体内的氧化应激反应，造成还原型辅酶Ⅱ等的减少，且自由基能够引发再次氧化过程等。在我国农村，口服大量PQ造成的急性中毒死亡事件仍较常见。PQ入血后迅速分布到大多数器官。在体内不会发生生物转化，而是以原型复合物的形式经肾脏排出体外；但能通过激活Clar细胞、Ⅰ和Ⅱ型肺泡上皮细胞的聚胺转运体，在肺内选择性浓聚。经研究证实，在肺里的浓度是血浆中的6～10倍。因此，对人和哺乳动物的主要毒性作用于肺[2]。故急性中毒者的主要死因为中毒晚期形成不可逆的肺纤维化后引起的呼吸功能衰竭[3-4]。

口服PQ急性中毒根据剂量和相应的临床表现主要分为轻度、中度、重度和超大剂量急性中毒。其中，轻度中毒患者及早治疗存活率较高，但中度、重度急性中毒者可相继出现上消化道应激出血、急性肾小管坏死和肺纤维化的症状，通常在中毒后数天至几周内死于肺纤维化导致的呼吸衰竭；而超大剂量中毒者通常在中毒后累及多个脏器，在数小时至几天内死亡[4-5]。发生PQ中毒后，除了常规的灌肠、血液灌注及抗氧化治疗外，免疫抑制剂的应用已经被证实在动物及临床试验上有效，特别在肺的保护上。有研究报道糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗急性PQ中毒有较高的存活率，冲击强化治疗组病死率为31.3%(5/16)，明显低于常规治疗组(85.7%，6/7)[6-7]。然而，由于其具体疗效尚无临床大样本随机、对照、双盲的研究证实，患者的服毒量和病情也不同，即使是相同的治疗方案，其抢救成功率差别很大。故免疫抑制剂联合应用有一定的争议，特别在患者已经出现多脏器损伤联用环磷酰胺时。在临床应用中，糖皮质激素应用较广泛，但具体量的使用上，也存在一定的争议。本研究发现，对轻度中毒患者，大剂量糖皮质激素冲击治疗与常规剂量糖皮质激素治疗在患者病死率方面并未显示出治疗效果上的明显改善。在严重中毒的患者，病死率为100%，此类患者应用大剂量糖皮质激素冲击治疗并未提高其生存率。在中度中毒患者中，笔者发现，虽然大剂量糖皮质激素冲击治疗与常规剂量糖皮质激素治疗在患者病死率方面差异并无统计学意义(P>0.05)，但有一定的差异，此数据与国内外报道的基本一致[8]。无统计学差异的原因可能与本研究的样本量偏少、入组标准严格等相关。其中肺损伤是特征和致死性的，称PQ肺。患者多在数天内出现逐渐加重的呼吸困难和难以纠正的低氧血症，即成人呼吸窘迫综合征，一旦出现，病死率极高[9]。随着患者中毒剂量的增加，患者的脏器损伤及病死率均明显增加，本研究资料行趋势检验也证实了这一现象(见表2)，其中肺脏受累明显，研究显示这是PQ和肺的亲和较高所致，动物实验显示其与肺内聚胺类的物质摄取系统等有关[9-10]。

患者难以纠正的呼吸衰竭预示着极差的预后[11]。有研究显示及时监测PQ患者血清中的PQ水平可有效地评估患者的预后[12-13]，同时评估脏器的损伤如肾损伤、白细胞的异常也是反映患者预后的指标[8]，但仍需大规模随机临床试验的验证。笔者通过对监测指标行回归分析发现，心肌损伤、呼吸衰竭(OR=8.71，41.51)均是危险因素，它们增加患者预后危险，而且是很强的危险因素。提示在临床治疗中应当特别留意，当出现呼吸衰竭及心肌损伤时，可能提示患者有很差的预后。

[1]Li LR,Sydenham E,Chaudhary B,et al.Glucocorticoid with eyclophosphamide for paraquat induced lung fibrosis[J].Cochrane Database Syst Rev,2014(8):CD008084.

[2]钱洁,吕利雄,朱长清.百草枯肺与多胺转运体[J].中华劳动卫生职业病杂志,2010,28(7):554-556.

[3]Dinis-Oliveira RJ,Duarte JA,Sánchez-Navarro A,et al.Paraquat poisonings:mechanisms of lung toxicity,clinical features,and treatment[J].Crit Rev Toxicol,2008,38(1):13-71.

[4]吴丽红，李艳辉．百草枯中毒发病机制的研究进展[J]．中华急诊医学杂志，2007，16(5)：554-556．

[5]Eddleston M.Patterns and problems of deliberate self-poisoning in the developing world[J].QJM,2000,93(11):715-731.

[6]Lin JL,Leu ML,Yc L,et al.A prospective clinical trial of pulse therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in moderate to severe paraquatpoisoned patients[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,159(2):357-360.

[7]Aggarwal AL,Agarwal R,Srinivas R,et al.Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning:A meta analysis[J].Singapore Med J,2007,48(5):1000-1005.

[8] KH Koh,HH Tan,WS Hii,et al.Survival predictors in paraquat intoxification and role of immunosuppression [J].Toxicol Rep,2014,1:490-495.

[9]Shimada H,Hirai K,Simamura E,et al.Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion Channel1acts as an NADH-dependent oxidoreductase[J].J Biol Chem,2009,284(42):28642-28649.

[10]Chen JG,Eldridge DL,Lodeserto FJ,et al.Paraquat ingestion:a challenging diagnosis[J].Pediatrics,2010,125(6):e1505-1509.

[11]Eddleston M,Wilks MF,Buckley NA.Prospects for treatment of paraquat-induced lung fibrosis with immunosuppressive drugs and the need for better prediction of outcome:a systematic review[J].QJM,2003,96(11):809-824.

[12]Lee EY,Hwang KY,Yang JO,et al.Predictors of survival after acute paraquat poisoning[J].Toxicol Ind Health,2002,18(4):201-206.

[13]Agarwal R,Srinivas R,Aggarwal A,et al.Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning:a meta-analysis[J].Singapore Med J,2007,48(11):1000-1005.

河南省科技厅科技攻关项目(082102310119)。 作者简介：(1981-)，主治医师，硕士，主要从事急诊重症研究△

，E-mail:wytbbs@163.com。

R595.4

B

1671-8348(2017)04-0509-03

2016-09-19

2016-10-17)