化疗药物致可逆性胼胝体压部综合征1例报告

徐 芳， 黄 玲， 殷春立， 王 磊

化疗药物致可逆性胼胝体压部综合征1例报告

徐 芳， 黄 玲， 殷春立， 王 磊

1 临床资料

患者，男，25岁。因“发作性双眼上窜，意识丧失，言语障碍，张嘴、伸舌困难3 d”于2015年11月9日收治我科。11月6日8：30化疗即将结束时，出现全身颤抖，双眼上窜，意识丧失，08：45患者意识恢复，可以点头回答问题，对上述过程不能回忆，自觉全身乏力。19：53行头部MRI检查DWI像示双侧半卵圆中心、胼胝体及双侧内囊后肢高信号，以胼胝体压部明显(见图1)。11月8日凌晨突发言语障碍，张嘴、伸舌困难，无听理解障碍，并出现坐立不安，5 h后恢复言语功能。11：37复查头部MRI双侧大脑半球大致对称，双侧半卵圆中心及侧脑室旁白质、胼胝体及双侧内囊后肢见T2稍高信号，于DWI像上呈高信号，ADC呈低信号，flair像呈稍高信号(见图2)。11月9日晨起，症状再次出现，收入我科治疗。患者于发病前20 d(即10月20日)腹腔镜下降结肠癌根治术、直肠癌经腹前切除术。术后2 w(11月4日)给以mFolfox6方案化疗：奥沙利铂 85 mg/m2150 mg VD3 h d1，亚叶酸钙 200 mg/m2300 mg VD2 h d1，氟尿嘧啶 400 mg/m20.5 g 壶入 d1，氟尿嘧啶 2400 mg/m24.0 g 泵入46 h。化疗47 h出现神经系统症状。入科查体：体温36.7 ℃，呼吸17次/min，脉搏74次/min，血压116/84 mmHg。心肺腹查体未见异常。神清，略躁动，定向力、理解力、判断力等检查配合欠佳，不完全性运动失语。双侧瞳孔等大等圆，光反应正常，眼球活动正常，无眼震。粗测感觉正常，额纹对称，鼻唇沟对称，张口、示齿、鼓腮、伸舌均不能。听力粗测正常。无肌萎缩，四肢肌力5级，肌张力正常。肢体深、浅感觉检查不能配合。四肢腱反射()，双侧Babinski征可疑阳性。指鼻、轮替、跟膝胫试验：稳准。

辅助检查及化验。腰穿：脑脊液压力95 mmH2O，常规、生化、涂片未见明显异常。脑脊液自身免疫相关抗体、副肿瘤综合征相关抗体未见异常。血渗透压 293 mosm/kg，血氨57 μmol/L。认知功能(大学本科)MOCA：25分，MMSE：30分。脑电图：24 h动态脑电监测未见癫痫样放电及慢波异常。11月10日增强MRI：双侧半卵圆中心及侧脑室旁白质、胼胝体、双侧内囊后肢及脑干见T2稍高信号，于DWI像上呈高信号，ADC呈低信号，边界不清；增强扫描脑实质内未见确切异常强化灶(见图3)。经治疗后11月18日复查头部MRI，提示：右侧额叶见条片状长T1长T2信号，于FLAIR像呈高信号，DWI像未见异常高信号(见图4)，较发病初期明显好转。

诊断及治疗：考虑化疗药物诱导的累及脑白质脑病。入科后给以静点丙种球蛋白及少量脱水降颅压药物，症状未再发作。

图1 头部MRI(2015年11月6日 19：53)：DWI像示双侧半卵圆中心、胼胝体及双侧内囊后肢高信号，胼胝体压部DWI高信号更明显

图2 复查头部MRI (2015年11月8日 11：37)：双侧半卵圆中心及侧脑室旁白质、胼胝体及双侧内囊后肢见T2稍高信号，于DWI像上呈高信号，ADC呈低信号，较2011年6月DWI高信号更明显，范围扩大

图3 头部MRI (2015年11月10日)：双侧半卵圆中心及侧脑室旁白质、胼胝体、双侧内囊后肢于DWI像上呈高信号，ADC呈低信号，较11月8日DWI信号减弱

图4 治疗后复查头部MRI(2015年11月18日 16：17)：右侧额叶见条片状长T1长T2信号，DWI像未见异常高信号

2 讨 论

可逆性胼胝体压部病变综合征(reversible splenial lesion syndrome，RESLES)是一个新的临床影像学综合征，具有典型的影像学特征。主要为脑白质受累，其中胼胝体压部为典型受累部位。头部MRI是诊断RESLES重要手段，常表现为胼胝体压部椭圆形T1WI等或低信号，T2WI稍高信号，FLAIR高信号，DWI高信号，ADC低信号，边界清，周缘无明显水肿及占位效应，增强后无强化，可累及整个胼胝体，甚至其他部位脑白质，皮质常不受累，可在1～2 w内恢复正常。

Kim[1]1999年首先报道了一组服用抗癫痫药物患者出现了胼胝体压部可逆性病变。认为可能与抗癫痫药物毒性相关。2011年Garcia-Monco JC等[2]提出可逆性胼胝体压部病变综合征(reversible plenial lesion syndrome，RESLES)概念。目前认为RESLES为一组临床影像综合征，其疾病谱广泛，可包括伴有胼胝体压部可逆性病变的轻微脑炎/脑病、癫痫及抗癫痫药物骤停、代谢性脑病等。目前观察到RESLES病因主要有感染或疫苗接种[3]；癫痫发作、服用抗癫痫药物及抗癫痫药物撤药[1，4]；低钠血症、低血糖等代谢异常。儿童发病多与病毒感染、疫苗接种相关，成人发病病因更复杂。其神经系统表现缺乏特异性，主要表现为谵妄、意识障碍、癫痫、嗜睡、共济失调等。发病机制目前不明确，其头部MRI表现提示为脑细胞毒性水肿，而无血脑屏障破坏。推测与细胞膜离子泵异常，脑渗透压改变、代谢物局部蓄积有关。而胼胝体压部的髓鞘中水含量较周围组织多，其调节水、电解质失衡的自身保护机制可能不足，因此可能更容易发生细胞毒性水肿。2006年Takanashi等[5]认为轻度脑炎/脑病伴可逆性胼胝体压部病变(clinically mild encepha1itis/encephalopathy with a reversible splenial lesion，MERS)患者的其它区域白质也可出现胼胝体压部类似病变，提出MERS谱系的概念，将其分为MERS I型(仅累及胼胝体压部，病灶多呈类圆形)和MERSⅡ型[延伸到白质和(或)整个胼胝体受累]。研究者[6]认为，1型与2型演变的两个不同阶段，即白质病灶较胼胝体压部处病灶消失早，经过一段时间治疗2型先向1型转化最终病灶完全消失，且转变发生在较短时间内。笔者认为此种分型可扩展应用于RESLES，即按病变累及范围分为RESLESI型，RESLESⅡ型。

化疗是治疗肿瘤的重要手段，有一些化疗药物易造成神经系统损伤。Fujikawa等[7]用扩散加权成像研究，认为化疗药物引起的脑白质损伤有扩散的减低，是神经毒性的细胞内水肿所致。国外有关于应用氟尿嘧啶导致意识障碍、震颤等中枢神经系统损伤病例的报告[8]。氟尿嘧啶诱发脑白质病变确切机制目前还不清楚，需要进一步动物实验证实。推测有两种可能机制：(1)中间代谢酶缺陷，5-FU不能正常代谢，产生中间代谢产物通过血-脑脊液屏障，引起中枢神经系统症状；(2)5-FU正常代谢，但其代谢产物血氨因某些原因出现异常氨蓄积，从而引起心肾功能障碍和脑白质病。

国内有2例关于化疗导致脑损伤报告[9]，但未引入RESLES概念。我们所报道患者既往无癫痫病史，无发热感染征象，无其它毒物接触史，化疗前各项化验指标正常，化疗即将结束时出现颤抖、意识丧失，发作性言语障碍、烦躁等症状，第一次发作时血浆渗透压、血糖等指标正常，头部MRI检查提示胼胝体及胼胝体外深部白质病变，表现为细胞内水肿，与化疗后脑白质损伤影像学表现相符。停用化疗药物后症状逐渐消失，复查头部MRI，逐步恢复正常，考虑化疗药物氟尿嘧啶诱导RESLES发生。该患者症状消失后化验提示血氨升高，但未能监测早期血氨数值。提示临床应用氟尿嘧啶，应对相关代谢酶活性及血氨进行监测，以避免发生严重脑损伤。

我们所报道病例，化疗47 h出现第一次神经系统症状发作，检查治疗历时12 d，完成了4次核磁检查，较好的观察到了影像演变过程。发病当日头部MRI提示侧脑室旁白质、内囊后肢已经受累，但胼胝体压部DWI高信号更明显，推测胼胝体压部首先受累，后扩展至胼胝体体部、膝部，深部白质、内囊后肢，DWI高信号逐步增强，范围逐渐扩展，后信号减弱，受累范围减小。皮质白质、侧脑室旁、胼胝体体部白质DWI高信号先消失，胼胝体压部最后恢复。提示临床应用氟尿嘧啶，如患者出现躁动、言语不能等应及时停药，行头部MRI检查，并对临床病程做出预测。

[1]Kim SS，Chang KH，Kim ST，et al. Focal lesion in the splenium of the corpus callosum in epileptic patients：antiepileptic drug toxicity[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1999，20：125-129．

[2]Garcia-Monco JC，Cortina IE，Ferreira E，et al. Reversible splenial lesion syndrome(RESLES)：what’s in a name[J]? J Neuroimaging，2011，21：e1-14.

[3]Shibuya H，Osamura K，Ham K，et al. Clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion due to Mycoplasma pneumoniae infection[J]. Intern Med，2012，51：1647-1648．

[4]Güven H，DelibaS，Comolu SS. Transient lesion in the splenium of the corpus callosum due to carbamazepine[J]. Turk Neurosurg，2008，18：264-270.

[5]Takanashi J，Barkovich AJ，Shiihara T，et al. Widening spectrum of a reversible splenial lesion with transiently reduced diffusion[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2006，27(4)：836-838.

[6]Takanashi J，Imamura A，Hayakawa F，et al. Difierences in the time course of splenial and white matter lesions in clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion(MERS)[J]. J Neurol Sci，2010，292(1/2)：24-27.

[7]Fujikawa A，Tsuchiya K，Katase S，et al. Diffusion-weighted MR imaging of Carmofur-induced leukoencephalopathy[J]. Eur Radiol，2001，11(12)：2602-2606．

[8]kitake R，Miyamoto S，Nakamura F，et al. Early detection of 5-FU-induced acute leukoencephalopathy on diffusion-weighted MRI[J]. Jpn J Clin Oncol，2011，41(1)：121-124．

[9]戴庭敏，沈遥遥，涂江龙，等. 氟尿嘧啶诱导急性可逆性脑白质病1例[J]. 山东大学学报(医学版)，2015，53：94-95.

1003-2754(2017)01-0081-02

R742

2016-09-15；

2016-12-25

(火箭军总医院神经内科，北京 100088)

王 磊，E-mail：hellowanglei068@163.com